《毒理学教学课件》第十章 毒理基因组 张雪梅20150506.pptxVIP

第十章 毒理基因组学与系统毒理学(Toxicogenomics and Systems Toxicology)张雪梅现代毒理学教育部重点实验室江苏省医药农药兽药安全性评价与研究中心 南京医科大学公共卫生学院卫生毒理系【目的要求】掌握毒理基因组学概念掌握系统毒理学概念熟悉毒理基因组学的任务和目标熟悉毒理基因组学的研究内容和应用了解毒理基因组学的技术平台【内容】毒理基因组学、毒物基因组学概念毒理基因组学的发展史毒理基因组学的任务和目标 毒理基因组学的技术平台毒理基因组学的研究内容和应用从毒理基因组学到系统毒理学第一节?毒理基因组学概述基因组（Genome）每个人类细胞含有23 对染色体 ---1 - 22 and XY or XXXY = 男性XX = 女性染色体总长~32 亿碱基 (约2 米长)不同个体之间的基因组具有99.99% 相似性人类基因组计划（Human Genome Project）1986，冷泉港座谈会上建议启动人类基因组计划；2001，Nature (15 February)和Science (16 February)相继发表HGP的结果。60亿美元, 1000 多名科学家, 50 多个国家, 1990年-2000年，基本完成! 目的对人类的23对染色体测序 (30亿碱基)识别其中包含的基因 (~30 000 基因)识别各个基因在染色体的位点建立人类基因组数据库基因组大小比较人类基因组计划研究的意义“The true payoff from the HGP will be the ability to better diagnose, treat, and prevent disease.”--- Francis Collins, Director of the HGP and the National Human Genome Research Institute (NHGRI)环境基因组计划（Environmental Genome Project，EGP）研究基因与环境相互作用对大约500个与环境疾病有潜在关系的基因进行重新测序吸烟 vs 肺癌GSTHOHO苯并[a]芘（Benzo[a]pyrene）代谢谷胱甘肽巯基转移酶（GST） + 谷胱甘肽无活性CYP450苯丙氨酸羟化酶-氧化物DNA反应GSTHOHO苯并[a]芘 （Benzo[a]pyrene）代谢谷胱甘肽巯基转移酶（GST） + 谷胱甘肽无活性 GSTM1缺失CYP450苯丙氨酸羟化酶-氧化物 DNA 反应 吸烟 vs 肺癌遗传因素影响暴露、损伤以及生物效应暴露 目的组织机体反应疾病遗传变异：在代谢和分布过程中以及目的组织的剂量在识别和修复损伤过程中毒理基因组学（Toxicogenomics）定义：研究生物体的整个基因组与环境有害因素间的交互作用的一门新兴学科化学因素（化学物、混合化学物）物理因素（电离与非电离辐射、噪声、异常气温等）生物因素（细菌、病毒）毒物基因组学：研究生物体的整个基因组与化学毒物间的交互作用的学科研究内容：基因组水平的效应，基因的RNA表达（转录组学）、蛋白产物表达（蛋白质组学）、代谢谱改变（代谢组学）、遗传多态性以及生物信息学等毒理基因组（Toxicogenomics）基本任务：利用人类基因组的资料，帮助筛选和鉴别潜在的环境遗传毒物，并在基因组水平上阐明毒作用发生的机制近期目标：确定某种有害因素的反应基因（信号基因），用于毒理学和相关疾病的研究远期目标：建立全基因组/蛋白质组毒性反应数据库，并在此基础上开辟以芯片技术和生物信息技术为特征的数字毒理学(Digitized toxicology)毒理基因组传统的遗传毒性检测方法 ：研究一个化学物引起一个基因改变的具体步骤和细节，被称为“一个化学物，一个基因”的方法。基因集群检测方法：可同时对多个化学物的多基因效应进行检测；提高异常损伤的检测水平；降低检测的阈值国家毒理基因组学中心（National Center for Toxicogenomics, NCT）主要任务：促进基因和蛋白表达技术在毒理学中的应用；促进人类环境暴露和疾病易感性关系的研究；确定暴露和毒效应的生物标志物；推进暴露与生物学反应关系的计算和处理方法；建立毒理基因组学的公用数据库。第二节?毒理基因组学研究的技术平台一、基因组学/转录组学技术平台：微阵列分析二、蛋白质组学技术平台：质谱技术三、代谢组学技术平台四、生物信息学大鼠肝细胞接触24小时的酒精，导致86个肝细胞的基因发生改变！短期接触DNA甲基化的化学物导致单个细胞中，2000个基因发生改变！传统的遗传毒性检测方法 ：研究一个化学物引起一个基因改变的具体步骤和细节，被称为“一个化学物，一个基因”的方法。高通量筛选系统（high throughput