第3章 制药分离工程基础与设备.ppt

* (二)手性药物的色谱分离法 常用的手性药物色谱技术有： 高效液相色谱， 超临界流体色谱、 高效逆流色谱等。 高效液相色谱适用于极性强、热稳定性差的手性药物的分析、分离。 3.5 手性分离 * 手性药物拆分的高效液相色谱法分类 1. 间接法拆分对映异构体即衍生化试剂法(CDR) 采用非手性固定相 2. 直接法拆分对映异构体 手性固定相法(CSP) 手性流动相添加剂法(CMP) 3.5 手性分离 * (1) 手性衍生化试剂法 采用手性衍生化试剂与被分离物进行反应，使对映体转变为非对映体，然后用常规的色谱方法进行分离。最后再经化学转化，再生得到对映体。 常用的手性衍生化试剂包括：羧酸衍生物类、胺类、异硫氰酸酯类、异氰酸酯类、萘衍生物类、光学活性氨基酸类等试剂。 3.5 手性分离 * (2) CMPA法(手性流动相添加剂 Chiral Mobile Phase Additives) 将手性试剂添加到流动相中，利用手性试剂与药物消旋物中各对映体结合的稳定常数的不同，以及药物与结合物在固定相上分配的差异，实现对映体的分离。 3.5 手性分离 * (3) 手性固定相法 利用手性固定相与对映体相互作用，其中一个与手性固定相生成不稳定的对映体复合物，由于对映体的空间结构不同，与手性固定相相互作用强弱不同，使得两种异构体在色谱柱上的保留时间不同，从而得到分离。 手性固定相根据其化学类型可以分为：配体交换手性固定相、环糊精手性固定相、手性聚合物固定相、冠醚手性固定相、大环抗生素手性固定相、“刷型”手性固定相、蛋白质手性固定相。 3.5 手性分离 * 3.5 手性分离 * a. 配体交换色谱 在色谱系统中引入某种金属离子和某种手性配体，与待测对映体配位形成两个互为非对映体的三元络合物，经色谱过程实现光学异构体的立体选择性分离。 具有分离模式分为：手性键合固定相、手性涂覆固定相、手性流动相。 3.5 手性分离 (3) 手性固定相法 * b. 环糊精手性固定相色谱 环糊精通常由6-12个互为椅式构象手性D-(+)葡萄糖单元通过α- (1,4)糖苷键连接而成。环糊精内腔有疏水性，而腔外具有亲水性。 3.5 手性分离 (3) 手性固定相法 * c. 手性聚合物固定相色谱 固定相包括天然的多糖衍生物，它们是D-葡萄糖以β-(1,4)糖苷键或α-(1,4)糖苷键相连而形成的线型聚合物。由于葡萄糖单元的手性，每个聚合物链均具有沿着纤维素主链存在的一个螺旋形的沟槽。对映体进入沟中后，主要通过吸引和包合作用来实现对映异构体的拆分。 3.5 手性分离 (3) 手性固定相法 * d. 手性冠醚固定相色谱 冠醚类化合物是本身具有手性的低聚糖，具有亲水性内腔和亲脂性地外壳结构，能够和一些金属离子形成包容性络合物。 3.5 手性分离 (3) 手性固定相法 * D. 大环抗生素手性固定相色谱 将包含多个手性中心的大环抗生素固定到硅胶上可形成一类用于对映体拆分的新型手性固定相。 3.5 手性分离 (3) 手性固定相法 * e. “刷型”手性固定相色谱 这类手性固定相将单分子层的手性分子通过末端的羧基或异氰酸酯基与氨基键合硅胶进行缩合，因而被称为“刷型”手性固定相。 3.5 手性分离 (3) 手性固定相法 * f. 蛋白质手性固定相色谱 蛋白质具有独特的一级、二级和三级结构特征，是对映异构体的天然识别体。在手性识别过程中，三级结构的疏水性口袋、沟槽或通道以及极性基团间的相互作用，使手性化合物形成了非对映异构体而实现拆分。 3.5 手性分离 (3) 手性固定相法 * (三)手性药物的毛细管电泳分离研究进展 高效毛细管电泳是以高压电场为驱动力，以毛细管为分离通道，依据样品中各组分之间的电泳淌度或分配行为的差异而实现的液相分离技术。 在电泳液中加入具有光学活性的分子识别试剂与手性对映体形成不稳定性地对映体，从而达到手性分离的目的。 3.5 手性分离 * (四)膜技术拆分 膜技术拆分是利用膜内或膜外所含有的特定分离功能位点来拆分混合物。 根据膜的形态的不同包括液膜拆分和固膜拆分。