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第3章 药物工艺路线设计和选择 3.3.4 碳碳单键的切断 例如止咳酮中间体的合成： 3.3.4 碳碳单键的切断 （3） 羧酸α碳与β碳之间的C-C单键 卤代化合物与丙二酸酯缩合，经水解脱羧得到增长碳链的羧酸 3.3.4 碳碳单键的切断 （4）与羧酸相连C-C单键 卤代化合物与氰化钠（or KCN）作用，再水解的羧酸 3.3.4 碳碳单键的切断 （5）羧基β，γ碳之间的C-C单键 例如：丙二酸酯进行Michael反应加成后经水解脱羧得到戊二酸 3.3.4 碳碳单键的切断 （6）带羰基或羟基的脂肪环中，与羰基或羟基相连的C-C单键 羧酸双酯经狄克曼缩合，再水解脱羧得环酮，如：赛庚啶中间体： 3.3.4 碳碳单键的切断 碳原子上的醇羟基一般是通过格氏反应而来。判断哪部分是酮，哪部分是格氏试剂原则：切断后产物为易得到的酮和易得到的格氏试剂。例如抗胆碱药吡啶哌立登（Biperiden) 。 （7）与带有羟基或羰基碳原子相连C-C单键 商品名安克痉，用于治疗震颤麻痹 3.3.4 碳碳单键的切断 CH3 3.3.4 碳碳单键的切断 例2：抗真菌药克霉唑中间体 3.3.4 碳碳单键的切断 例3：安定药物氟哌醇啶中间体 若用 作为格氏试剂不容易CH3Cl为气体。 3.3.4 碳碳单键的切断 例4:三氟哌啶苯中间体 3.3.4 碳碳单键的切断 （８）带有一个双键的六元环，在双键两侧的两个α，β碳间的碳碳单键 双烯组分与烯烃通过Diels-Arder反应得到含双键的六圆环，如：安克痉中间体： 3.3.4 碳碳单键的切断 又如：止血环酸中间体　 3.3.1 C-N键的形成（切断） 例2：美散痛的中间体 3.3.1 C-N键的形成（切断） ⑧ Leuckart反应 用胺和甲酸处理醛和酮，可以引入胺甲基，如：扑尔敏最后一步胺化 3.3.1 C-N键的形成（切断） ⑨ 胺与原甲酸酯、丙二酸酯反应，如：喹喏酮类 3.3.2 C-O键和C-S键的形成 （一） C-O键的形成 C-O键主要以酯和醚的形式存在于药物结构中，所以C-O键的形成主要是指酯和醚的合成。酯键多可增大药物的脂溶性。 3.3.2 C-O键和C-S键的形成 1、酯的合成： （1）酸+醇脱水：例如中枢兴奋药氯酯醒（Meclofenoxate),主要用于治疗重伤性休克和老年精神病。 3.3.2 C-O键和C-S键的形成 （2）酰氯+醇 羧酸活性不够时就用酰氯制酯，但酰氯由羧酸来，价格更贵。如：喷托维林（Pentoxyverine)又名咳必清，镇咳作用。 3.3.2 C-O键和C-S键的形成 （3）酯交换 抗胆碱药格龙溴胺（Glycopyrronium Bromide)用于治疗胃痉挛，又称胃长宁（商品名） 3.3.2 C-O键和C-S键的形成 2、醚键的切断： （1）醇—醇脱水：镇咳药咳平 3.3.2 C-O键和C-S键的形成 （2）醇与环氧化合物作用如：心血管药慢心率中间体： 3.3.2 C-O键和C-S键的形成 (3) 酚钠与卤代化合物作用 由我国研制创造的抗肿瘤新药嘧啶苯芥（Uraphetin)： 3.3.2 C-O键和C-S键的形成 （二）C-S键的切断 C-S键除可用C-O键类似的方法合成外还可以通过以下方法合成。 3.3.2 C-O键和C-S键的形成 （1）卤代化合物与多硫化钠作用，如脑功能改善药脑复新(Pyrithioxine)： 3.3.2 C-O键和C-S键的形成 (2) 直接与硫磺作用，如抗精神病药三氟拉嗪中间体噻嗪环 催化剂 3.3.2 C-O键和C-S键的形成 （3）重氮盐与硫酚作用：如安定类药泰尔登中间体 3.3.3 碳碳双键的切断 （1）醇羟基脱水 醇羟基特别是第三醇羟基（叔醇）在盐酸中回流极易脱水形成双键，例如：抗精神病药阿米替林（Amitriptyline) 3.3.3 碳碳双键的切断 抗精神病药泰尔登 3.3.3 碳碳双键的切断 （2）醛醛缩合 具有α-β不饱和醛结构的化合物可以通过两分子醛在碱性条件下作用制得，如抗血吸虫病药呋喃丙胺。 3.3.3 碳碳双键的切断 注：先氧化后硝化，若反过来的话，则不能保证混酸不使醛基氧化，造成产物不纯。该反应应用较多，但因有副反应、有氧化很难得到纯净的产物。有时候即使纯度达到95%也不能满足作为药物的要求。 （3）Perkin反应 具有α-β不饱和酸结构特点的化合物可以通过芳醛酐作用制得，例如钙拮抗剂心可定（Segontin）： 3.3.3 碳碳双键的切断 3.3.3 碳碳双键的切断 (4) Witting反应 利用Wittig试剂与醛基反应可得到双键化合物。例如镇痛药苯