化学致癌物分类.ppt

第八章外源化学物致癌作用 近三十年以来，癌症发病数以年均3-5%的速度递增；3/4新增病例发生在新兴工业国家及发展中国家； 癌症已成为人类第二位死因，超过艾滋病、结核、疟疾致死病例的总和； WHO要求各会员国制定国家癌症防控规划，指出“If you’re not planning, you’re planning to fail”—Dr. John R. Seffrin 全球癌症状况 2002 年, (IARC报告) 全球恶性肿瘤新发病例1090万 死亡病例670万 带瘤生存患者2460万 我国改革开放以来，经济、社会、环境和生活方式发生了快速变化 人口结构快速向老龄化转变 在这一特定历史时期，中国癌谱将呈现特征性变化 IARC 报告: 2002年 220万新发病例 160万死亡病例 肿瘤是可以预防的 要降低肿瘤的发病率，首先必须识别、鉴定化学致癌因素和有害的生活方式，阐明其作用机理，然后采取措施加以防治 研究化学物致癌作用具有非常主要意义 目的要求 掌握致癌作用概念及其机制 熟悉致癌化学物分类 熟悉致癌作用评价方法 第一节 化学致癌机制 化学致癌物（chemical carcinogen）:指能引起动物和人类肿瘤、增加其发病率或死亡率的化学物 化学致癌作用（chemical carcinogensis）:化学致癌物在体内引起肿瘤的过程 细胞基因组内有一些基因的突变与细胞的恶性转化有关 1911年P.Rous发现了Rous肉瘤病毒,（Rous sarcoma virus）。 1970年H.Temi和Dulbecco发现致癌的RNA病毒中存反转录酶，提出了原病毒假设，认为RNA病毒通过反向转录和正向转录以及与宿主细胞DNA发生交换或重组，能形成癌基因。 Martin 发现“有条件突变”的肉瘤病毒基因称为src基因 1974年 Voger缺少src基因的病毒不能引起细胞恶性转化 进一步的发现:在动物(包括人类)的DNA中,存在有src极其类似的基因!一个新的癌症理论模型诞生了:如果受到外界刺激,人类基因组里的src基因发生了突变,它就会像病毒基因一样,拥有强大的致癌能力 原癌基因（proto－oncogene） 细胞中与v-src基因近缘的基因 指机体内正常细胞所具有的能致癌的遗传信息，即癌基因的原型 在正常情况下，原癌基因呈静止状态，对细胞无害且具有重要生物学功能，如调节细胞生长、分化、增殖… 抑癌基因（anti-oncogene） 又称肿瘤抑制基因（tumor suppressor gene），指对细胞生长、增殖和分化起负性调节的基因 P53 p53蛋白是一种肿瘤抑制物，一半以上的癌变都与P53的缺失或突变有关。 p53蛋白是四聚体， 突变具有显性失活的效应 （1）一种可能是野生型p53与细胞中某些T抗原的类似物结合，抑制了它们的活性; （2）p53也是一种DNA结合蛋白，它能识别长10bp两侧对称的模体，并激活含多拷贝这种基序的启动子的转录。 (3)在有的座位上它可能阻遏其靶基因。 (4)p53通过调节基因的表达来控制细胞周期，缺乏这种调节就会导致细胞无限制生长。 (5) p53突变具有显性失活的效应。 癌基因激活，导致肿瘤的阳性增殖，原癌基因突变为癌基因后通常过渡表达 多因素、多基因参与的多阶段过程 引发阶段 化学致癌物不可逆地将正常细胞转变为肿瘤细胞的起始步骤。 引发作用的靶，不可逆性 引发剂： 化学物或代谢产物与DNA作用导致体细胞突变成引发细胞。 关键环节： 致癌物的代谢、DNA修复和细胞增殖 促长阶段 促进引发形成肿瘤细胞分裂生长的作用阶段。 早期可逆，晚期不可逆 促长剂： √ 通常是非致突变物，需要持续和反复暴露，其有效性仅出现在引发作用之后 √使引发细胞增殖成为癌前病变或者肿瘤 特点：细胞增殖 在该阶段肿瘤的形成过程较易受干扰，也是最易取得预防效果的阶段。 进展阶段 从引发细胞群转变成恶性肿瘤的过程 进展剂： 使促长阶段的细胞进入进展阶段的化学物 特点： 第二节 化学致癌物分类 根据致癌物对人类和动物的致癌性分类（国际癌症研究中心 IARC，2002年共评价878种） 组1，对人类是致癌物。对人类致癌性证据充分。有87种； 组2，对人类是很可能或可能致癌物。 组2A，对人类很可能是致癌物。对人类致癌性证据有限，对动物致癌性证据充分。有63种； 组2B，对人类是可能致癌物。对人类致癌性证据有限，对动物致癌性证据并不充分；或对人类致癌性证据不足，对动物致癌性证据充分。有234种； 组3，现有证据不能对人类致癌性分类。有493种； 组4，对人类可能是非致癌物，有1种。 遗传毒性致癌