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中药注射剂的无菌风险控制 黑龙江省食品药品检验检测所 杨利红 定义与分类 按工艺及产品剂型划分为： 最终灭菌产品： 大容量注射剂、小容量注射剂； 非最终灭菌产品： 小容量注射剂、注射用粉针及注射 用冻干粉针等剂型。 中药注射剂的特点 中药注射剂特点 无菌药品 原料为天然药物（中药材）或中药材的有效部位；受自然环境的影响较大； 成分多而复杂：会影响活性碳的吸附能力 ，不能保证有效地去除热原 ； 制备工艺复杂：提取、纯化 成分多数都是良好的“培养基”，易受微生物的污染。 微生物的基本概念 形体微小，结构简单，通常要用光学显微镜和电子显微镜才能看清楚的生物，统称为微生物（microorganism）。 微生物的五大共性：1、体积小,面积大 ；2、吸收多,转化快 ；3、生长旺,繁殖快 ；4、适应强,易变异 ；5、分布广,种类多 。 微粒的基本概念 微粒（physics）是指极细小的颗粒，包括肉眼看不到的分子、原子、离子等以及它们的组合。 在生产或操作过程中从各种途径进入药液的，直径在2-50微米之间，肉眼看不见、会移动、不能在体内代谢的有害不溶性微粒进入血管会导致急性、亚急性、慢性输液污染病。 热原的基本概念 热原（pyrogen）系指由微生物产生的能引起恒温动物体温异常升高的致热物质。它包括细菌性热原、内源性高分子热原、内源性低分子热原及化学热原等。制药行业所指的“热原”，主要是指细菌性热原，是某些细菌的代谢产物、细菌尸体及内毒素。 热原具耐热性、滤过性、水溶性、不挥发性、被吸附性。 灭菌与消毒的区别 消毒（disinfection） 是指杀死物体上病原微生物的方法，并不一定能杀死含芽孢的细菌或非病原微生物。用于消毒的药品称为消毒剂。 灭菌（sterilization） 是指杀灭物体上所有微生物及其芽孢的方法。灭菌比消毒要求高，包括杀灭细菌芽孢在内的全部病原微生物和非病原微生物。 无菌药品生产中污染的来源 无菌药品可能通过各种方式被污染 无效的清洁规程可能会残留产品 或清洁剂在设备上 生产操作人员自身带来的污染 人员可能会成为无菌区内最大的 污染源 无菌药品生产中污染的来源 无菌药品生产中污染的来源 无菌药品生产中污染的来源 污染是可以控制的 大多数污染可以通过如人流和物流的合理设计，清洁工艺的适当规划和应用，综合员工培训，防护服和空气过滤等措施控制在一个可接受水平。 无菌药品生产的管理要点 防止微生物污染 防止热原和细菌内毒素的污染 防止产品中有异物或不溶性微粒 装量准确 影响无菌药品质量的主要环节 注射剂产品工艺研发、设计和转移 注射剂溶液配制操作 注射剂溶液除菌过滤 注射剂培养基灌装 湿热灭菌操作与控制 干热灭菌柜和除热原操作 无菌操作区域更衣 注射剂包装容器灌装与密闭操作 注射剂检验和取样操作 人员 着装 正确的洁净服尺寸 不能混淆洁净服类别（一次性与非一次性） 穿戴未破损的洁净服 不能戴珠宝、首饰 不能化妆 不涂指甲油（包括假指甲） 不戴手表 人员与无菌生产 以下健康问题禁止进入无菌区域 大面积开口的损伤或烧伤 （伤风发热时的）唇疱疹 严重的头皮屑 皮炎、湿疹 晒伤（起皮） 真菌/细菌感染 咳嗽 流鼻涕或者打喷嚏 结膜炎 传染病 人员与无菌生产 数量 人员数量应该经过验证证明对无菌环境的相关指标没有影响才能确定最大的人员数量。 非生产人员的进入 实际上，无菌生产区域污染最大的人员不是操作人员，而是非生产操作人员，比如参观人员、设备维修人员、质量检验人员等。 如果需要进入，应该经过仔细培训并有无菌生产区域人员带领和监控。 清洁与消毒 所有药品接触部分必须清洁、干燥然后消毒或灭菌 在线清洁或在线灭菌 状态标识 避免已清洁和未清洁物品的潜在混淆 所以的员工都必须时刻按照SOP定义的程序进行操作 清洁与消毒 对于一些不能经过干热灭菌、湿热灭菌的物品，如电子产品、检测仪器、消毒剂等，在进入时如果不能经过充分的灭菌或者消毒，所可能带来的微生物污染时相当大的。针对这些物品，应结合其本身特性及灭菌或消毒的要求，选择相应的灭菌和消毒工艺，来保证无菌水平。 另外进入无菌区域的消毒剂最好采用除菌过滤工艺。 除菌过滤设备 采用二道除菌过滤来保证除菌效果，防止一道滤芯破裂或者泄露而导致微生物污染的潜在风险。 应采用0.22μm或更小孔径的除菌过滤级滤芯。 滤芯的使用前后需要进行完整性检测确保其除菌效果。 地漏 洁净区地漏的处理： （1）在每天生产结束后需要进行清洁 （2）生产结束后需要用消毒液液封 （3）长时间不用时，要经常检查并灌消毒液保持液封 药品无菌检测概念及意义 药品无菌检测概况 无菌检测概况 药品无菌检测概况 注射剂的无菌检查 注意事项 无菌检查时，除