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以信息系统的观点了解基因组 清华大学生物信息研究所 李衍达 2002年4月 于 电子科技大学 一、后基因组时代对我们提出的要求 HGP的完成，宣告后基因组时代的到来。 随着HGP计划的进行与完成，核酸与蛋白质的数据成指数增长。大量的生物数据等待人们去分析，生物信息学成为研究的焦点。 对数据的分析，解释远远落后于实验的速度。 急需应用数学、信息科学、化学、 计算机科学来分析理解数据，更深 入地理解生命现象。 随着HGP的完成，出现了大量的课题。但是，后基因组时代的核心任务是了解基因组与蛋白质组的功能，或者说是解读遗传密码。这是揭示生命奥秘的关键的一步。 人们认识到以往一个基因、一个蛋白质的研究并不能解释基因的功能。必须在众多基因与蛋白质的相互作用中了解其功能。 即更注重从系统的角度，认识基因之间，蛋白质之间，不同转录、表达现象之间的联系，以及从这种联系构成的系统整体特征去了解其功能。 图1.2 分子生物学研究思路的转变 细胞是揭示生命奥秘的基础，细胞研究的三个基本问题是： （1）细胞的基因组如何在时间、空间上有序的表达； （2）细胞基因组表达的产物——结构蛋白质，核酸，脂与多糖等是如何逐级装配成各种细胞器与组织的，自组装的调控程序与机理是什么？ （3）活性分子，信号分子是如何调节生命过程的。包括染色体、DNA与蛋白质如何相互作用，细胞信号传递过程与路径的分析等。 基因组，蛋白质组功能的研究与上述三个基本问题是密切相关的，进行上述问题的研究需要对DNA整体序列的理解。 二、生物信息学研究的特点 生物信息学的根本目标 揭示基因组信息结构的复杂性及遗传语言的根本规律 特点： 蛋白质很少单独的工作，它们倾向于在一个集团内相互合作，即不能由单个蛋白质去理解其未知的功能，而必须同时研究若干个蛋白质。所以，了解蛋白质的功能可能由发现一小段有独特生物化学功能的部分而转向研究生物过程，或这些生物化学活动参与途径的辨识以及多个蛋白质各自所起的作用的辨识。即便如此，恐怕仍不能完全研究其功能或由于某些蛋白质的缺损而如何导致疾病的发生。 后基因组时代对生物信息学研究的要求产生了新的变化，这就是： 从单因素的影响到多因素影响的研究； 从数据的分类、统计到对编码、语法的解读； 从偶然、个别的实验结果得到新的知识到对生物内部活动规律的理解； 从单个生物分子到多种生物分子相互作用的分析。 以上，无不要求对生物有内在规律性的理解，而且都离不开将生物信号与信息作为内涵来理解。 现有一些研究方法的不足： （1）把基因组序列作为一个整体系统来分析不够； （2）把物质结构与信息结构联系分析不够； （3）把活性与信息结构联系分析不够； （4）把信息结构作为动力系统的分析不够； （5）作为一种遗传语言的分析不够。 据此，提出将信息与信息结构作为内涵对基因组序列作为整体系统分析的设想，以信息系统的观点了解基因组 生物是在遗传信息与外界信息作用下的一个复杂、有序的动态系统。 基因组包含生命所需的信息，包括其产物和调控的信息。 所以，本质上，基因组是一个信息系统。 基因组的调控与信息系统的调控具有相同的规律。 生物在各种层次上，是复杂系统。 只有从复杂系统特性角度上，才能理解生物系统的整体性能。 只有从复杂系统的观点，才能准确理解基因组的结构特点以及基因组、蛋白质组和物种的进化规律。 复杂系统：大量的单元相互作用而在宏观上突现出某种整体特性。 例如：自相似特性 自组织特性 复杂系统理论：不仅要看到组成系统的基本单元的数量，更要看到单元之间的相互作用，会产生新的性能。 为什么人类只有3万多基因 这是相互作用产生的非线性效应。 复杂的信息系统正是我们理解基因组及其功能的关键。 三、基因组信息结构的复杂性 对E.Coli全基因组腺嘌呤100bp浓度分布的分析，说明具有复杂系统的自相似性——具长程相关性。 图3.1 E. coli腺嘌呤100bp浓度分布曲线及一个同等长度H=0.7的fGN过程。 图3.2 用各种方法估计E. coli腺嘌呤浓度分布Hurst系数的拟合直线图 用自相似特性可对外显子、内含子进行分类。 但是，DNA序列信息结构的自相似性的生物含义及其起源，尚有争议。 长程相关性与DNA分子的高级结构有关（Grosberg, et al）？ 自相似性为DNA的复制和功能提供一种尺度无关的纠错能力（Voss, 1992）？ 自相似性是由于DNA进化采用扩增—突变模型的结果（Li, 1989, 1991）？ 生物活性与复杂系统性质有密切关系。 没有复杂系统的实现概念难以理解活性。因为按线性关系，从无活性不能得出活性。只有非线性关系，即复杂系统性质有组成