先天性代谢病教案.pptVIP

* 人类疾病的生化和分子遗传学  先天性代谢病 * * 内容提示 先天代谢病的类型 几种疾病发病分子机制、疾病相关基因定位、疾病的遗传方式。 氨基酸代谢病：白化病 PKU 糖代谢病：半乳糖血症 糖原贮积症 嘌呤代谢病：自毁容貌综合征 受体蛋白病：家族性高胆固醇血症 * 1908年，Garrod A在皇家伦敦医学院发表了题为“先天性代谢缺陷”的著名报告，他公布了四种人类罕见疾病： 尿黑酸尿症 戊糖尿症 胱氨酸尿症 白化病 Garrod 对尿黑酸尿症的开拓性的研究开辟了生化遗传学这一领域 一、“先天代谢缺陷”概念提出 * 尿黑酸尿症 临床特征：黑尿、大关节、脊柱椎间盘 退行性关节炎——褐黄病。 上腭出现兰色或黑色的色素斑， 眼巩膜、肋软骨出现黑色沉淀 （内源性尿黑酸自身氧化形成的产物沉淀所致） * 临床症状 新生儿和儿童期： 尿黑酸尿是唯一的特点； 成人期： 除了尿黑酸尿以外，由于尿黑酸增多，并在结缔组织中沉着，而导致褐黄病（ochronosis），如果累及关节的话则进展为褐黄病性关节炎（ochronotic arthritis）。 * 推测病因 　 代谢 转化 正常人：苯丙Aa、色Aa→尿黑酸→ 另一代谢产物→ 不蓄积 尿黑酸患者：苯丙Aa、色Aa ↓ 尿黑酸↑—//→另一代谢产物 ↓ 大量贮积，尿中排出 * 实验分析 尿黑酸患者 服食尿黑酸→尿中定 量排出 高蛋白饮食（含苯丙Aa、 色Aa）→内源性尿黑酸↑ 受试者 正常人→ 服食尿黑酸→不排出 高蛋白饮食（含苯Aa、 色Aa）→无尿黑酸检出 * 证实病因——尿黑酸氧化酶 缺乏 ?假设50年后被证实：患者的肝脏中检测不到尿黑 酸氧化酶，此酶负责尿黑酸进一步代谢。 苯丙Aa ↓苯丙Aa羟化酶　　 酪Aa ↓酪Aa氨基转移酶 p-羟基苯丙酮酸 ↓ p-羟基苯丙酮酸氧化酶 尿黑酸 ↓尿黑酸氧化酶 延胡索酸+乙酰乙酸 * * * 尿黑酸症遗传学分析 尿黑酸尿症呈现家族分布：17个尿黑酸尿症家庭中有8个父母是一级表兄妹。一级表兄妹婚配为一种罕见的隐性性状的表现提供了条件 是第一种被确认的常染色体隐性遗传病。 正常等位基因是未受累个体特异的酶产物所必需的，这是关于基因通过编码的酶施加其影响最初的线索。所以Garrod的工作预言了“一个基因一种酶”的假说。 基因定位：3q21—23 AR * 二、先天代谢缺陷产生机制 1、 酶活性异常的遗传基础 1）结构基因突变——酶结构改变，稳定性降低，酶动力学改变。 2）调节基因突变——酶合成速率下降，催化活性降低， 3）翻译后修饰加工障碍——酶催化中心不完善，活性下降。 * 代谢异常机理 Gene AB BC C/D transcribtion mRNA translatin Enzyme S(底物 ） A↑ B↑ C↑ D↓