制剂处方工艺的变更研究思路.pptVIP

相似因子f2比较需满足以下条件： √取样时间点根据剂型及产品特点合理设置普通制剂：除0时外至少有3个，如5、15、30、45min缓释∕控释制剂：除0h外1、2、4h（4h后每间隔2h）肠溶制剂：缓冲液中15、30、45、60、120min取样 √每个处方样品至少采用12个剂量单位 √计算时药物溶出达到85﹪以上的时间点只能选取一个 √普通制剂：药物溶出90﹪以上或达到溶出平台缓释∕控释制剂、肠溶制剂：药物释放80﹪以上或达到释放平台 相似因子f2比较需满足以下条件：√普通制剂：除0时外，第1个时间点的变异系数不得超过20﹪，从第2个时间点至最后1个时间点溶出结果的变异系数应小于10﹪。√缓释/控释制剂、肠溶制剂：从第2个时间点至最后1个时间点释放结果的变异系数小于10﹪，且各取样时间点变更前后药物释放数据的平均值之差应小于15﹪。 举例（Phenylbutazone片） 变更前 10.0 12.5 15.0 17.5 20.0 25.0 30.0 45.0 Average 55.84 64.09 70.24 75.23 79.20 85.52 90.36 99.62 ﹪CV 13.6 11.0 7.8 6.6 5.14.3 3.6 3.3 变更后 Average 64.94 69.80 75.19 80.38 83.58 88.81 92.88 98.90 ﹪CV 12.0 8.9 8.0 6.8 5.5 4.3 3.7 2.7 √满足以上条件 √f2＝61.80具有相似性 ★样品检验报告书 ★至少1-2批样品进行3-6个月长期留样考察， 并与原产品稳定性情况进行比较 咪唑立宾片【申请事项】 ①调整乳糖用量（3.3﹪） ② 增加薄膜包衣工艺（3.3﹪） ③片剂表面抛光 片芯 变更前 变更后 咪唑立宾 25.0mg 25.0mg 无水乳糖 91.5mg 86.5mg 辅料A 20.0mg 20.0mg 辅料B 10.0mg 10.0mg 润滑剂 3.5mg 3.5mg 欧巴代包衣 / 5mg 巴西棕榈蜡 / 微量 【研究工作】①变更前后溶出比较研究 水、pH1.2、pH4.0、pH6.8四种介质中溶出曲线基本一致②三批产品检验报告书。③稳定性实验 三批中试验产品经40℃/RH75﹪加速实验6个月，各项指标无明显变化，与原处方产品加速实验结果一致。④不需要进行人体生物等效性实验。⑤溶出度和含量测定方法的方法学验证。 II类变更：变更辅料来源、型号或级别§具体变更情况用同样功能特性辅料替代另一种辅料√植物源性或合成辅料替代动物源性辅料√玉米淀粉替代小麦淀粉√一种型号辅料替代另一种型号相同辅料§前提条件√变更前后药物溶出/释放行为保持一致，或与体内吸收和疗 效有关的重要理化参数或指标保持一致。√除产品外形外，变更后药品质量标准没有改变或更加严格。√辅料的功能特性一致。 II类变更：变更辅料来源、型号或级别§研究验证工作 同变更辅料用量 此类变更一般认为对产品品质影响不显著，但辅料型号或级别、分子量变更可能引起药物溶出/释放行为改变（一般伴随用量改变）。此时变更研究思路及需要进行的研究工作与变更辅料用量中III类变更是一致的！ 注意 II类变更：变更辅料种类§具体变更情况√增加或删除着色剂、芳香剂、矫味剂，但其在处方中含量 不多于2﹪（W∕W）或2﹪（W∕V）√固体制剂增加水溶性薄膜包衣材料或增加制剂外观抛光材 料等§前提条件√变更前后药物溶出/释放行为保持一致，或与体内吸收和疗 效有关的重要理化参数或指标保持一致。√除产品外形外，变更后药品质量标准没有改变或更加严格。§研究验证工作 同变更辅料用量 III类变更§具体变更情况√缓释控释制剂中释药控释性辅料用量变化幅度大于10﹪，或释药控释性辅料种类发生变化√普通片剂处方中辅料种类、用量发生重大变化√半固体制剂添加了新的渗透促进剂√制备混悬型半固体制剂原料药的晶型发生改变√注射剂除苯甲醇用量外，辅料种类、用量发生变更  对药品品质均可能产生较显著的影响，需要进行全面的研究和验证工作 共性 III类变更§研究验证工作1说明处方变更必要性，证明处方变更的合理性。 如涉及生产过程变更，对新生产过程进行研究验证。2根据变更情况、制剂特点、药物性质，对变更前后药品进行比较性研究，重点证明处方变更并未引起产品与吸收及体内疗效有关的物