第八章 细胞信号转导34529幻灯片.pptVIP

第八章 细胞信号传导 Cell Signaling 比较信号传导(cell signalling)与信号转导(signal transduction)的差别 都是关于细胞通讯的基本概念， 但二者的涵义是不同的， 前者强调信号的释放与传递，包括细胞通讯的前三个过程: ①信号分子的合成: 一般的细胞都能合成信号分子，而内分泌细胞是信号分子的主要来源。 ②信号分子从信号传导细胞释放到周围环境中:这是一个相当复杂的过程，特别是蛋白类的信号分子，要经过内膜系统的合成、加工、分选和分泌，最后释放到细胞外。 ③信号分子向靶细胞运输:运输的方式有很多种，但主要是通过血液循环系统运送到靶细胞。 信号转导强调信号的接受与放大， 包括细胞通讯的后三步: ④靶细胞对信号分子的识别和检测: 主要通过位于细胞质膜或细胞内受体蛋白的选择性的识别和结合。 ⑤细胞对细胞外信号进行跨膜转导，产生细胞内的信号。 ⑥细胞内信号作用于效应分子，进行逐步放大的级联反应，引起细胞代谢、生长、基因表达等方面的一系列变化。 另外，细胞完成信号应答之后，要进行信号解除，终止细胞应答，主要是通过对信号分子的修饰、水解或结合等方式降低信号分子的水平和浓度以终止反应。 1. 细胞信号传导概述 A. 一些细胞信号传导的特点。 B. 细胞通讯的形式----- 细胞可以接收不同类型的化学信号 C. 信号分子和受体 细胞表面受体包括三类: glycoproteins D. 两类充当分子开关的胞内信号分子。 2. 细胞内由受体介导的信号转导 A. 一些疏水性的激素的受体是胞内的基因调节蛋白。 B. NO刺激上皮细胞中的G蛋白藕联受体导致血管中的平滑肌的松驰 NO在血管中的作用 乙酰胆碱刺激上皮细胞导致平滑肌放松的机制也解释了硝化甘油的作用机理。 而药品sildenafil,是作用于环化GMP的磷酸二酯酶（常催化环化GMP的破裂）的抑制剂。 3. 细胞表面受体介导的信号转导 A. 通过离子结合介导的受体将化学信号转化为电信号。 B. G蛋白连结受体介导的信号转导 The structure of G protein-linked receptors: Seven-helix transmembrane; C-terminal: Ser- and Thr-rich ---the sites of phosphorylation make for the desensitization of GPLR（G蛋白藕联受体）. C. Cyclic AMP 信号通路 cAMP信号的组分 cAMP信号途径 在cAMP信号途径中，细胞外信号与相应受体结合，调节腺苷酸环化酶活性，通过第二信使cAMP水平的变化，将细胞外信号转变为细胞内信号。 Gs调节模型 当细胞没有受到激素刺激，Gs处于非活化态，α亚基与GDP结合，此时腺苷酸环化酶没有活性；当激素配体与Rs结合后，导致Rs构象改变，暴露出与Gs结合的位点，使激素-受体复合物与Gs结合，Gs的α亚基构象改变，从而排斥GDP，结合GTP而活化，使三聚体Gs蛋白解离出α亚基和βγ基复合物，并暴露出α亚基与腺苷酸环化酶的结合位点；结合GTP的α亚基与腺苷酸环化酶结合，使之活化，并将ATP转化为cAMP。随着GTP的水解α亚基恢复原来的构象并导致与腺苷酸环化酶解离，终止腺苷酸环化酶的活化作用。α亚基与βγ亚基重新结合，使细胞回复到静止状态。 活化的βγ亚基复合物也可直接激活胞内靶分子，具有传递信号的功能，如心肌细胞中G蛋白耦联受体在结合乙酰胆碱刺激下，活化的βγ亚基复合物能开启质膜上的K+通道，改变心肌细胞的膜电位。此外βγ亚基复合物也能与膜上的效应酶结合，对结合GTP的α亚基起协同或拮抗作用。 该信号途径涉及的反应链可表示为： 激素→G蛋白耦联受体→G蛋白→腺苷酸环化酶→cAMP→依赖cAMP的蛋白激酶A→基因调控蛋白→基因转录。 不同细胞对cAMP信号途径的反应速度不同，在肌肉细胞1秒钟之内可启动糖原降解为葡糖1-磷酸（图8-18），而抑制糖原的合成。在某些分泌细胞，需要几个小时，激活的PKA 进入细胞核，将CRE结合蛋白磷酸化，调节相关基因的表达。CRE（cAMP response element ）是DNA上的调节区域。 Go调节模型 Gi对腺苷酸环化酶的抑制作用可通过两个途径：①通过α亚基与腺苷酸环化酶结合，直接抑制酶的活性；②通过βγ亚基复合物与游离Gs的α亚基结合，阻断Gs的α亚基对腺苷酸环化酶的活化（图8-20）。 百日咳毒素催化Gi的α亚基ADP-核糖基化，结果降低了GTP与Gi的α亚基结合的水平，使Gi的α亚基不能活化，从而阻断了Ri受体对腺苷酸环化酶的抑制作用，但尚不能解释百日咳症状与这种作用机理有关。