阿莫西林预习题库.doc

手性药物阿莫西林的制备及表征实验预习报告 一、实验目的 1、了解广谱抗生素阿莫西林的用途； 2、能对阿莫西林逆向合成进行推理，熟练查阅文献，并选择合适的工艺和拆分方法； 3、熟悉常用化学合成方法和实验操作技巧，合成中间体和产物； 4、初步掌握手性化合物的表征方法和仪器操作； 5、初步学会对复杂工程问题的认识、分析和解决。 二、文献查阅 （一）合成方法 1.1Strecker氨基酸合成法 该法是最早用于合成D,L-HPG的方法，如式所示。该方法路线冗长，收率很低。而 且要使用毒性极大的氰化钠，所以该方法已基本被淘汰。 1.2苯甲醛法 苯甲醛法用对羟基苯甲醛,碳酸氢铵与氰化钠环合成对羟基苯海因,再经碱性水解,开环制备DL-对羟基苯甘氨酸.这种合成路线利用最早,也比较成熟,但是该路线收率不高,且需要使用剧毒品氰化钠,现已很少使用. 1.3用乙醛酸与苯酚作用，制得羟基扁桃酸后氨解 该方法以乙醛酸计，收率为55%。反应如下式所示。该方法与下述1.4、1.5项的方法 比较，仍然步骤较多，涉及多次的萃取、过滤等分离过程，目前已很少采用。 1.4先制得对羟基苯海因，再水解 该方法有多种形式。其中一种如下式所示，以茴香醛为原料，经环合，碱水解和脱甲基而制得。收率以茴香醛计可达80%。该方法所用的茴香醛价格昂贵，而且也要使用剧毒的氰化钠，所以现在也已基本被淘汰。 另外，以海因为原料，经过溴化，与苯酚缩合，水解也可获得D,L-HPG。收率50%左 右。该方法只处于研究的水平。由于溴化物价格高昂，该法难以有工业应用前景。 苯酚，尿素，乙醛酸作用形成对羟基苯海因再进行水解，也可制得D,L-HPG 1.5乙醛酸，苯酚与铵盐直接反应制得 如下式所示，该方法可以选择多种铵盐、醋酸铵、氯化铵、碳酸氢铵等使用。其中用醋 酸铵的研究较多[8~10]，收率可达50%。早期曾有人使用氨水进行氨解，但因副反应太多，收 率较低而没有成功。我们尝试了使用醋酸铵的合成方法，收率仅为35%左右。用乙醛酸钠 代替乙醛酸，收率提高到45%左右。该方法的收率还是有待提高。另外使用大量过量的醋 酸铵也给分离提纯带来了困难。 1.6乙醛酸，苯酚与活泼酰胺基化合物反应制得 如下式所示，该方法使用的活泼酰胺基化合物为氨磺酸、尿素、氨基甲酸酯等，直接合 成D,L-HPG。该方法的收率可以达到60%以上[11]。本课题组尝试了使用氨磺酸制D,L-HPG， 经过改进，收率达70%以上。该方法收率高、成本低、原料易得、步骤少，是目前较好的 方法。 1.7生物催化合成法 与化学合成方法相比,生物催化法具有环境污染小、反应条件温和、选择性和转化率高等优点,但生物菌种的筛选较为困难,投资大,生物酶容易失活,无法大规模连续化生产。因此生物催化合成法仍以实验室研究较多。对于生物催化合成法的研究主要集中在利用D,L-
对羟基苯海因(D,L-
HPH)为原料经酶催化合成D-
HPG上。 随着D-
氨基甲酰水解酶(EC3.5.1)的发现,使由D-L
HPH合成D-
HPG的两菌两酶法得以实现。培养用来提取D-
海因酶和D-
氨基甲酰水解酶适合的菌种是该法的关键(见下式)。 2.D,L-HPG的拆分 D,L-HPG的拆分是目前研究的热点，也是难点。D,L-HPG国内售价48000元/吨，而拆 分后的D-HPG售价高达175000元/吨。所以，拆分是整个合成的关键。如何高收率、高纯度地获得D-HPG是一个急待解决的问题。在众多的拆分方法中，除了个别酶法破坏不需要的L-PHG，总收率低于50%外，其它方法都可以将拆分后剩余的母液进行消旋化，再进行下一次拆分，所以总收率都接近100%。拆分水平主要表现在单程收率上。单程收率低的方法必然带来生产能力低下、成本太高的问题。另外，产品纯度的要求很高，可以说纯度重于收率。现阶段主要有以下几个拆分方法。 2.
1化学拆分法 该法是对映体拆分中常用的方法,即用一种光学活性试剂（拆分剂）与一组对映体反应生成两个非对映体，然后利用非对映体物理性质（如溶解度）不同进行分离的方法。 对于D,L-HPG的拆分,所用的手性拆分剂有L-(+)-酒石酸、溴化樟脑磺酸等。以弱酸性的L-(+)-酒石酸为拆分剂,D,L-HPG先转化为酯，然后使氨基与L-(+)-酒石酸的羧基成盐,生成非对映体,将非对映体分离,经中和、水解分离得到D-HPG。反应式如下 该法的关键是拆分剂的选择,常用的拆分剂有:手性酒石酸,樟脑磺酸类等。以酒石酸为拆分剂,原料易得,成本低,但反应步骤长,单程转化率低(仅为50%);溴化樟脑磺酸的拆分效果好,转化率也较高,单程转化率超过60%。 2.2酶法拆分 采用酶法对D,L-HPG或其衍生物进行拆分的研究不少[12]，但能用于工业生产的极少。