幻灯片_从作用机制看LTRA儿童哮喘技术分析.pptx

从机制看LTRA一线哮喘控制剂地位 05-2016-RESP-1118524-0000 主要内容 白三烯是哮喘的关键炎症介质 白三烯的生物合成 白三烯是强效的促炎因子 激素难以有效抑制白三烯的作用 孟鲁司特用于儿童哮喘疗效的临床研究 哮喘控制剂长期应用的耐受性考虑 激素对儿童生长速率的影响 孟鲁司特不影响儿童生长速率 激素抵抗的机制 国内外指南中白三烯受体拮抗剂的推荐地位 气道炎症是导致哮喘症状的根本原因 感冒 病毒 运动 变应原 触发 触发 常见哮喘症状1： 喘息 气促 咳嗽 胸闷 症状 气道炎症 1. Papadopoulos NG, et al. Allergy. 2012;67(8):976-997. 触发 白三烯是气道炎症的重要介质 GINA 2014指出2： 半胱氨酰白三烯 哮喘的关键炎症介质之一 主要由肥大细胞与嗜酸性粒细胞产生 强效的致支气管收缩和促炎因子 唯一的一类被抑制后即可见肺功能和哮喘症状改善的炎症介质 2. From the Global Strategy for Asthma Management and Prevention, Global Initiative for Asthma (GINA) 2014: Online Appendix. Available from: / 白三烯是哮喘的关键炎症介质 白三烯的生物合成 胞膜磷脂 磷脂酶A2 花生四烯酸 环氧化酶 前列腺素 血栓素 PGE2 PGD2 PGF2 PGI2 血栓合成酶 3. Spector SL. Ann Allergy Asthma Immunol 1995;75(6 Pt 1):463-470, 473; quiz 473-474. *LTC4被特异的跨膜转移蛋白移到细胞外，再被γ-谷氨酰转肽酶和半胱氨酰甘氨酸二肽酶分别代谢为LTD4和LTE4。 5-LO = 5-脂氧合酶，FLAP = 5-脂氧合酶激活蛋白，PG=前列腺素，LT=白三烯 白三烯的生物合成4 花生四烯酸 LTA4 1988年克隆9 1990年发现10 1981年合成5-8 1999年克隆11 4. Shirasaki H. Expert Opin Ther Targets 2008;12(4):415-423. 5. Young, R. N. (2012) Discovery and Development of Montelukast (Singulair?), in Case Studies in Modern Drug Discovery and Development (eds X. Huang and R. G. Aslanian), John Wiley Sons, Inc., Hoboken, NJ, USA. doi: 10.1002/9781118219683.ch8 6. Rokach J, et al. Tetrahedron Lett 1981;22(29):2759-2762. 7. Rokach J, et al. Tetrahedron Lett 1981;22(29):2763-2766. 8. Rokach J, et al, Tetrahedron Lett 1981;22:979-982. 9. Dixon RA, et al. Proc Natl Acad Sci U S A 1988;85(2):416-420. 10. Dixon RA, et al. Nature 1990;343(6255):282-284. 11. Lynch KR, et al. Nature 1999;399(6738):789-793. 5-LO = 5-脂氧合酶，FLAP = 5-脂氧合酶激活蛋白 LTC4、LTD4和LTE4均含氨基酸半胱氨酰，因此称为半胱氨酰白三烯 Leuko：由白细胞合成 Tri-enes：3个共轭双键 (烯烃) LTA4 COOH 花生四烯酸 Cysteinyl： 含氨基酸半胱氨酰 4. Shirasaki H. Expert Opin Ther Targets 2008;12(4):415-423. 12. Montuschi P, et al. Drug Discov Today 2007;12(9-10):404-412. OOH COOH 5-HPETE LTB4 LTC4 LTD4 LTE4 LTC4、LTD4、LTE4 13. 陈强等.实用儿科临床杂志 2008,23(16):1284-1286. 14. Peters-Golden M, Henderson WR Jr. N Engl J Med 2007