乌苯美司基础简化版技术分析.pptx

肿瘤微环境与CD13抑制剂 主要内容 肿瘤微环境 CD13 CD13抑制剂—乌苯美司 乌苯美司双重作用机制的基础研究 肿瘤微环境 肿瘤微环境，即肿瘤细胞产生和生活的内环境，其中不仅包括了肿瘤细胞，还有其周围的成纤维细胞、免疫和炎性细胞、胶质细胞等各种细胞，同时也包括附近区域内的细胞间质、微血管以及浸润在其中的生物分子。 肿瘤微环境中的各种成份相互作用，通过多种途径刺激肿瘤细胞生长和转移。 3 T细胞:TIL/CTL NK 单核巨噬细胞 肿瘤转移微环境 肿瘤微环境—肿瘤转移的关键 内皮细胞 降解周围基质 血管生成因子 血小板、血管内皮细胞 血管壁和细胞外基质 主要内容 肿瘤微环境 CD13 CD13抑制剂—乌苯美司 乌苯美司双重作用机制的基础研究 金属蛋白酶——氨肽酶N，CD13 氨肽酶N(APN，CD13)属于结合Zn的金属蛋白酶超家族，广泛分布于造血细胞、成纤维细胞、脑细胞和肠、肾、肝细胞等，参与蛋白水解，参与细胞和器官的正常蛋白代谢。 在多种肿瘤细胞表面高水平表达，如白血病、前列腺癌、结肠癌、非小细胞肺癌等，被称作肿瘤细胞标记物。 子宫内膜腺癌、卵巢癌组织中APN/CD13的表达 子宫内膜腺癌 粘液性囊腺癌 浆液性囊腺癌 阴性对照 APN/CD13在肿瘤细胞表达较强，间叶组织较弱 Int. J. Cancer.2007,120, 2243–2250 氨肽酶N——CD13作用 一、促进肿瘤细胞侵袭与转移 CD13通对基底膜成分水解进行组织消化穿透; 一种辅助的粘附分子，促进肿瘤细胞附着； 促进肿瘤生血管的形成。 二、 免疫负调节 CD13 连续降解免疫活性物质，降低了机体免疫； 抑制免疫细胞对肿瘤细胞表面抗原的识别和直接杀伤细胞的能力。 胰腺癌患者体内CD13的表达量 与肿瘤血管密度的关系 IMD：intratumor microvessel density(肿瘤内微血管密度) 结论：CD13的表达与肿瘤血管生成成正相关 Ikeda N, et al. Clin Cancer Res , 2003 , 9∶1503 CD13表达阴性(-)胰腺患者生存期明显延长 Ikeda N, et al. Clin Cancer Res , 2003 , 9∶1503 主要内容 肿瘤微环境 CD13 CD13抑制剂—乌苯美司 乌苯美司双重作用机制的基础研究 CD13抑制剂——乌苯美司 1976 年, 日本的梅泽滨夫等人从网状橄榄链霉菌培养液中发现了一种具有抗菌作用和免疫增强作用的小分子二肽化合物, 为氨基肽酶N 的特异性抑制剂，具有直接和以宿主为中介的抗肿瘤活性作用。 万乐乌苯美司片（专利创新剂型）于2009年上市。 Ube主要通过抑制CD13的活性，发挥抗肿瘤作用. 乌苯美司双重作用机制 -改善肿瘤微环境 乌苯美司—CD13抑制剂 提高机体免疫力 1 2 3 1 2 3 免疫调节剂在微环境中的作用 不同蛋白酶抑制剂对ATRA诱导NB4细胞分化及增长抑制的作用 (*P0.05) 只有Ube在1ng/ml浓度下可增强ATRA对NB4细胞的分化作用 不加10-7M ATRA 加10-7M ATRA Amastatin A:抑氨肽酶A Antipain:抗蛋白酶素 Chymostatin:糜蛋白酶抑制素 Leupeptin:亮肽酶素 Pepstatin:胃酶抑素 Ubenimex Ubenimex 主要内容 肿瘤微环境 CD13 CD13抑制剂—乌苯美司 乌苯美司双重作用机制的基础研究 乌苯美司体外作用 金属蛋白酶CD13抑制剂 诱导肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤细胞的生长 抑制肿瘤新血管的形成 提高机体免疫力 金属蛋白酶CD13抑制剂 诱导肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤细胞的生长 抑制肿瘤新血管的形成 提高机体免疫力 不同细胞株CD13金属蛋白酶的活性 Richard A. et al.Blood, 1990,75(2 ): pp 462-469 乌苯美司对细胞表面CD13活性的抑制 Ubenimex Richard A. et al.Blood, 1990,75(2 ): pp 462-469 phosp、D,L、N-carb: CD10抑制 金属蛋白酶CD13抑制剂 诱导肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤细胞的生长 抑制肿瘤新血管的形成 提高机体免疫力 乌苯美司抑制K562细胞，诱导细胞凋亡 Sawafuji K, et al. Leukemia Lymphoma 2003;44(11):1987-1996 金属蛋白酶CD13抑制剂 诱导肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤细胞的生长 抑制肿瘤新生血管的形成 提高机体免疫力 乌苯美司对血管内皮细胞