第三章药物代谢反应技术分析.ppt

水解反应 第二节 结合反应 药物分子或经体内代谢的官能团化反应后的代谢物中的极性基团，如羟基、氨基(仲胺或伯胺)，羧基等，可在酶的催化下与活化的内源性的小分子，如葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸、谷胱甘肽等结合。这一过程称为结合反应，又称Ⅱ相生物转化反应(PhaseⅡ Biotransformation) 结合反应的分类 （１）葡萄糖醛酸结合 （２）硫酸结合 （３）乙酰化结合 （４）甲基化结合 （5）氨基酸结合 （６）谷胱甘肽或硫基尿酸结合 一、葡萄糖醛酸结合 药物或其代谢产物与葡萄糖醛酸结合是药物代谢中最常见的结合反应。 药物或其代谢产物与葡萄糖醛酸结合过程分两步进行。 UDPGA 尿苷-5-二磷酸-?-D-葡萄糖醛酸 含有羟基的药物如吗啡，氯霉素可形成醚型的O-葡萄糖醛酸苷结合物；含羧酸的药物如吲哚美辛，可生成酯型葡萄糖酸苷结合物。 含氨基、巯基的药物也可与葡萄糖醛酸结合形成N-葡萄糖醛酸苷和S-葡萄糖醛酸苷，如磺胺和丙基硫氧嘧啶。 磺胺-N-葡萄糖醛酸苷 　　 丙基硫氧嘧啶-S- 　　　　　　　　　　　　　葡萄糖醛酸苷 二、硫酸结合 含有酚羟基、醇羟基、N-羟基及芳香胺的药物或代谢物可与硫酸结合。 与硫酸结合的药物不如与葡萄糖醛酸结合的普遍。 该代谢过程主要存在于一些含酚羟基的内源性化合物及结构与其相似药物，如沙丁胺醇和异丙肾上腺素等的代谢。 硫酸酯化轭合反应 PAPS PAPS PAPS PAPS=3’-磷酸腺苷－5’－磷酰硫酸 沙丁胺醇硫酸酯 　　　　 异丙肾上腺素硫酸酯 三、氨基酸结合 含有羧基的药物或代谢物可与体内氨基酸如甘氨酸、谷氨酰胺等形成结合代谢物。 抗组胺药溴苯那敏（Brompheniramine）的代谢产物可与甘氨酸结合后从肾脏排出。 四、谷胱甘肽或巯基尿酸结合 谷胱甘肽（Glutathion, GSH）是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸组成的三肽，其中半胱氨酸的巯基具有较强的亲核作用，可与带强亲电基团的药物或其代谢物结合，形成S-取代的谷胱甘肽结合物。 谷胱甘肽与药物的结合过程如下： 五、乙酰化结合（Acetylation） 芳伯胺药物在代谢时大都被乙酰化结合。 乙酰化反应在体内酰基转移酶的催化下进行，以乙酰辅酶A作辅酶，进行乙酰基的转移。 六、甲基化结合（Methylation） 甲基化结合反应对一些内源性的活性物质的灭活起着重大的作用。 药物分子中的含氮、氧、硫的基团都能进行甲基化反应，反应大多需在特异性或非特异性的甲基化转移酶催化下进行。 甲基化轭合反应 第三章（教材第十四章） 药物代谢反应drug metabolism 药物代谢（生物转化）是指在酶的作用下将药物（通常是非极性分子）转变成极性分子，再通过人体的正常系统排出体外，这已成为药理学研究的一个重要组成部分。 当药物进入机体后，一方面药物对机体产生诸多生理作用，即药效和毒性；另一方面，机体也对药物产生作用，即对药物的处置，包括吸收、分布、排泄和代谢。 概述 药物代谢大部分发生在肝脏，也有在肾脏、肺和胃肠道里发生。 首过效应：当药物口服从胃肠道吸收进入血液后，首先要通过肝脏，才能分布到全身。在胃肠道和肝脏进行的药物代谢。 首过效应及随后发生的药物代谢改变了药物的化学结构和药物分子的数量。 药物的代谢通常分为两相：第Ⅰ相（phase Ⅰ）生物转化和第Ⅱ相（phase Ⅱ）生物转化。 第Ⅰ相主要是官能团化反应，在酶的催化下对药物分子进行的氧化、还原、水解和羟化等反应，在药物分子中引入或使药物分子暴露出极性基团，如羟基、羧基、巯基和氨基等。 第Ⅱ相又称为结合反应，将第Ⅰ相中药物产生的极性基团与体内的内源性成分，如葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷胱甘肽，经共价键结合，生成极性大、易溶于水和易排出体外的结合物。 药物代谢分类 第一节 官能团反应(functionalization Reaction) 2 还原作用 (Reduction) 1 氧化作用（Oxidation) 3 水解作用 (Hydrolysis) 一、 氧化作用 大多数药物都能被肝微粒体混合功能氧化酶系统催化。此酶系含有三种功能成分：即黄素蛋白类的NADPH ，细胞色素P450还原酶，血红蛋白类的细胞色素P450及脂质。其中细胞色素P450（Cytochrome P450,CYP）酶最为重要 。其催化羟基化反应的过程可用下式表示： 细胞色素P450酶系（CYP450） 一组由血红蛋白（铁原卟啉）偶联单加氧酶组成，氧化过程需NADPH和分子氧参与； 通过活化分子氧，使其中一个氧原子和有机