第十七章治疗中枢神经系统退行性疾病药技术分析.ppt

第十七章　治疗中枢神经系统退行性疾病药 Drugs used for Neurodegenerative Diseases of CNS 中枢神经系统退行性疾病 一组由慢性进行性中枢神经组织退行性变性而产生的疾病的总称。 第一节　抗帕金森病药 帕金森病（Parkinson’s disease)又称震颤麻痹，是锥体外系功能紊乱引起的一种慢性中枢神经系统退行性疾病。 病因学说： 　　兴奋性神经毒性学说 　　氧自由基学说 　　线粒体功能障碍学说 　　多巴胺缺失学说 一、拟多巴胺类药 左旋多巴 levodopa、L-dopa 酪氨酸的羟化物，左旋酪氨酸合成儿茶酚胺的中间产物，DA的前体物质。 　　左旋多巴本身并无药理活性，进入中枢脱羧成多巴胺后才起治疗作用。 儿茶酚胺类物质在体内的代谢 酪氨酸　 　　　 [药理作用及临床应用] 　　1、抗帕金森病： 　　　　1）对轻症及较年轻患者疗效优于重症及年老体弱者； 　　　　2）对肌肉僵直及运动迟缓的疗效优于肌肉震颤 　　　　3）起效慢，2-3周才出现体征改善。 　　对吩噻嗪类抗精神病药引起的帕金森综合症无效 　　2、抗肝昏迷： 　　　　伪递质学说 　　　　 多巴胺通路 黑质－纹状体系统：锥体外系运动功能的高级中枢； 中脑－边缘系统：主要调控情绪反应； 中脑－皮层系统：主要参与认知、思维、感觉、理解和推理能力的调控； 结节－漏斗系统：主要调控垂体激素的分泌； [不良反应] 　1、胃肠道反应：治疗初期约80%出现恶心、呕吐和食欲减退等 ； 　2、心血管反应：左旋多巴在外周脱羧形成的多巴胺，可引起轻度体位性低血压； 　3、精神障碍：与多巴胺作用于大脑边缘叶有关； 　4、非自主异常运动：“开关”现象 ，多见于年轻患者。 [药物相互作用] 　1、VB6：多巴脱羧酶的辅基，增强外周副作用，降低疗效； 　2、抗精神病药：吩噻嗪类和丁酰苯类（阻断中枢多巴胺受体）、利血平（耗竭中枢多巴）； 　3、单胺氧化酶（MAO）抑制药：抑制MAO－A，使血中去甲肾上腺素含量增高，血压升高 ； 　4、拟肾上腺素：加重左旋多巴引起的心血管方面不良反应 ； 　5、外周多巴胺受体阻断剂：多潘立酮，减少左旋多巴的外周不良反应。 卡比多巴 　　　　抑制外周多巴脱羧酶活性 溴隐亭：选择性地激动黑质－纹状体通路的D2受体。 金刚烷胺：促进患者黑质－纹状体内所保留的完整的多巴胺能神经末梢释放DA。 司立吉林：选择性MAO－B抑制剂。 相关药物 酪氨酸　 　　　 二、胆碱受体阻断药 　通过阻断中枢胆碱受体，减弱纹状体中乙酰胆碱的作用，从而恢复多巴胺能神经系统与胆碱能神经系统的平衡。 苯海索　(trihexyphenidyl 安坦） 　　　口服吸收后，对中枢纹状体的胆碱受体有明显的阻断作用。抗震颤和改善运动障碍的效果好，对僵直及运动迟缓的疗效较差。 　　　可用于抗精神病药引起的锥体外系反应。 * * 帕金森病 阿尔茨海默病 亨廷顿病 肌萎缩侧索硬化症 常见症状：进行性运动徐缓、震颤、肌强直、姿势调节障碍、严重者伴有知觉、识别及记忆障碍 黑质 纹状体 Ach 脊髓前角运动神经元 DA 尾-壳核神经元 DA 胆碱能神经元 兴奋 抑制 DA ACh 正常人 ACh DA 帕金森病患者 拟多巴胺类药： 1. 多巴胺的前体药： 左旋多巴 2. 左旋多巴的增效药：卡比多巴 3. 多巴胺受体激动药：溴隐亭 4. 促多巴胺释放药：金刚烷胺 抗胆碱药苯海索（安坦） 帕金森病治疗药分类 L－多巴 多巴胺 去甲肾上腺素 酪氨酸羟化酶 多巴脱羧酶（辅基：VB6） 多巴胺β－羟化酶 COMT MAO－B MAO－A COMT 肾上腺素 二羟苯乙酸 3－甲氧基多巴 3，4二羟扁桃酸 去甲－3甲氧基肾上腺素 儿茶酚胺 N－甲基转移酶 食物中芳香族氨基酸 肠菌脱羧酶 酪胺和苯乙胺 肝中MAO 清除 肝功能↓ 血浓度↑ 脑组织 羟化酶 苯乙醇胺羟苯乙胺 拟去甲肾上腺素等递质 神经传导障碍 肝昏迷 去甲肾上腺素 改善神经传导 脑内转变 治疗 左旋多巴 外周多巴胺生成减少（外周不反应减轻） 中枢多巴胺生成增多（疗效增强） 更多的的左旋多巴进入中枢 卡比多巴与左旋多巴按1︰10合用，单独使用无药理作用 多巴胺 去甲肾上腺素 酪氨酸羟化酶 多巴脱羧酶（辅基：VB6） 多巴胺β－羟化酶 COMT MAO－B MAO－A COMT 肾上腺素 二羟苯乙酸 3－甲氧基多巴 3，4二羟扁桃酸 去甲－3甲氧基肾上腺素 儿茶酚胺 N－甲基转移酶 卡比多巴 苄丝肼 (－) 司立吉林 苯乙肼 L－多巴