第十三章生化药物制造工艺脂类药物技术分析.ppt

* * 第六节 脂类药物 ?一、脂类药物概述 脂类是脂肪、类脂及其衍生物的总称。它们有一个共同的物理性质：不溶或微溶于水，易溶于乙醚、三氯甲烷、苯等有机溶剂，脂类化合物的这种特性，称为脂溶性。 脂类物质在体内以游离或结合形式存在于组织细胞中。 （一）脂类药物的分类 根据脂类药物的化学结构分为 （1）脂肪类：亚油酸、亚麻酸、花生四烯酸、二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA）等。 （2）磷脂类：卵磷脂、脑磷脂、豆磷脂等。 （3）糖苷脂：神经节苷脂。 （4）萜式脂类：鲨烯。 （5）固醇及类固醇：胆固醇、谷固醇、胆酸和胆汁酸、蟾毒配基（bufogenins）等。 （6）其他：胆红素、辅酶Qto、人工牛黄、人工熊胆等。 依据脂类药物在生物化学上的分类 （1）单纯脂：脂肪酸与醇类构成的酯。如：甘油三酯（油脂）、蜡等。 （2）复合脂：磷脂如甘油磷脂和神经鞘磷脂等。 （3）异戊二烯系脂：多萜类、固醇和类固醇。 ?（二）脂类药物的临床应用 脂类生化药物种类繁多，具有多种生理、药理效应，临床用途各不相同。 二、脂类药物的制备方法 （一）脂类药物的制备 1、直接提取 在自然界中，有些脂类药物是以游离形式存在的。因此，可根据各自的溶解性质，采用相应溶剂系统直接抽提出粗品，再经分离纯化获得纯品。 2、水解法 在生物体内有些脂类药物与其他成分构成复合物，含这些成分的组织需经水解或适当处理后再水解，然后分离纯化。 自然界中脂类的形态是以结合形式存在。 中性和非极性脂类以分子间力与脂类、蛋白质结合 极性脂类 以氢键、静电力与蛋白质分子结合。 脂肪酸类以 酯、酰胺、糖苷等与糖分子共价结合。 疏水结合的脂类 一般用非极性溶剂。 与生物膜结合的脂类用极性较强的溶剂以断开氢键 共价结合的脂类用酸或碱水解。 现多用组合溶剂，以醇为组合溶剂的必需部分。因其可使生物组织中的脂类降解酶失活。 3、化学合成或半合成法 某些脂类药物可以采用化学合成或半合成法制备。 4、生物转化法 发酵、动植物细胞培养及酶工程技术可统称为生物转化法。 （二）脂类药物的分离 脂类生化药物种类较多，结构多样化，性质差异甚大，通常用溶解度法及吸附分离法等来分离。 1、溶解度法 依据脂类药物在不同溶剂中溶解度差异进行分离的方法， 如卵磷脂溶于乙醇，不溶于丙酮，脑磷脂溶于乙醚而不溶于丙酮和乙醇，故脑干丙酮抽提液用于制备胆固醇，不溶物用乙醇抽提得卵磷脂，用乙醚抽提得脑磷脂，从而使3种成分得以分离。 2、吸附分离法 根据吸附剂对各种成分吸附力差异进行分离的方法。 经分离后的脂类药物中常有微量杂质，需用适当方法精制，常用的有结晶法、重结晶法及有机溶剂沉淀法。 3、超临界流体萃取 近年来，超临界流体萃取也已广泛用于脂类药物的分离纯化中，超临界流体（SCF）是指热力学状态处于临界点（Pc，Tc）之上的流体。 超临界流体的黏度接近于气体，密度接近于液体，扩散系数介于气体和液体之间，因而SCF具有高扩散性和高溶解性。 通过改变压力或温度来改变SCF的性质，达到选择性地提取各种类型的化合物的目的。 超临界萃取都可以反复循环使用。常用作SCF的溶剂有CO2、H2O、C2H6、C3H6、NH3 、甲苯等。 其中CO2是工业上最常用萃取剂。 ?三、重要脂类药物的制备 （一）胆酸类药物 胆酸类药物大多为24个碳原子构成的胆烷酸。 体内胆酸类化合物在肝脏大都与甘氨酸或牛磺酸形成结合型胆酸，总称胆汁酸。 1、胆酸（Cholic Acid，简称CA） （1）胆酸结构与性质 除猪属胆汁外，胆酸存在于许多脊椎动物胆汁中，并以结合型胆汁酸形式存在。 熔点198℃；有旋光；pK为6.4；在15℃时，水中溶解度（g／L）为0.28，乙醇中为30.56，乙醚中为1.22，氯仿中为 5.08，苯中为0.36，丙酮中为28.24，冰醋酸中为152.15，其钠盐在水中为568.9g／L。 （2）工艺路线： 皂化，酸化沉淀，乙醇中结晶。 用途 为配制人工牛黄原料。 3、熊去氧胆酸（Ursodeoxycholic Acid，UDCA） （1）UDCA结构与性质 UDCA存在于人及多种脊椎动物胆汁中，熊胆中含量最为丰富，并以结合型胆汁酸形式存在。 自70％乙醇中形成白色粉末状结晶，味苦。熔点203℃；有旋光。易溶于醇、氯仿、冰醋酸、丙酮及稀碱液；微溶于乙醚及醋酸乙酯；难溶于水及稀矿酸。 UDCA来源稀少，医药工业上采用