杭州发稿原料药药理毒理程鲁榕.pptVIP

所有申报后序工作的源头 XXX 结构/组分确证资料的支持力度 质量、稳定性研究的针对性 ？ 产品的质量控制 ？ 后续研究的物质基础保证 ？ 结构确证 - 未针对XXX的立体构型进行确证 - XXX多组分物质 结构和组分：通常使用的光谱分析方法难以准确说明，研究资料不充分 - XXX为晶型3水合物，未提供粉末X-射线衍射、热分析等检测结果，不清楚结晶及结晶水情况 《化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则 》2005 多晶型现象是普遍存在的，其中有部分药物因晶型不同具有不同的生物利用度和/或生物活性，特别是水溶性差的口服固体药物。 对于新化学实体的药物，应对其在不同结晶条件下（溶剂、温度、结晶速率等）的晶型进行研究；通过不同晶型对药物活性和毒性等影响的研究可为其临床应用晶型的选择提供依据。 已有文献报道存在多晶型的药物 应明确药物晶型的类型和纯度。对于混晶药物，应测试其晶型组成（种类、比例），并与文献数据比较。对于因晶型影响药物的溶解性、稳定性、生物利用度和活性的药物，在无相应药理毒理等研究证明该晶型的安全和有效性时，应确证自制品与国外上市药品晶型的一致性。 《化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则 》 2005 立体异构混合物 需进行各立体异构体比例的确证研究。对于已有实验证据或文献报道立体异构体在药效、药代动力学或毒理等方面有明显不同或有相互作用的药物，更有必要测定混合物中各组分的构型和比例。 《化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则》 2005 3.8 异构体 异构体包括顺反异构体和光学异构体等。由于不同的异构体可能具有不同的生物活性或药代动力学性质，因此，须进行异构体的检查。具有顺、反异构现象的原料药应检查其异构体。单一光学活性的药物应检查其光学异构体，如对映体杂质检查。 《化学药物稳定性研究技术指导原则》2005 原料药 手性药物对映体有严重副作用时，应严格控制对映体纯度…… 提供质量研究及标准制订的依据 一类新药光学异构体药物：1．提供各光学异构体的药效及毒性试验资料，以便在质量标准中严格控制有毒性的异构体。 2．天然提取的手性药物人工合成时，对天然产物中不存在的、但合成中可能生成的光学异构体，也应考虑提供各光学异构体的药效及毒性试验。 制备工艺 - 起始原料：结构复杂的中间体 内控标准项目不全- 质量控制？ - 关键中间体：质控方法简单 生产工艺的可行性 ？ 稳定性研究问题 -本品考察项目不全，缺乏澄明度、无菌保证、细菌内毒素等检查。现有资料不能全面评价稳定性 -本品为注射用原料药，聚合物是与安全性密切相关的关键质控项目，资料未提供聚合物的研究。 - 未进行本品光学异构体的研究，无法评价产品的光学纯度 药理毒理研究申报资料项目（化药） 16、药理毒理研究资料综述。 ??? 17、主要药效学试验资料及文献资料。 ??? 18、一般药理研究的试验资料及文献资料。 ??? 19、急性毒性试验资料及文献资料。 ??? 20、长期毒性试验资料及文献资料。 ??? 21、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部 （血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、 全身给药相关的特殊安全性试验研究和文献资料。 ??? 22、复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影 响的试验资料及文献资料。 ??? 23、致突变试验资料及文献资料。 ??? 24、生殖毒性试验资料及文献资料。 ??? 25、致癌试验资料及文献资料。 ??? 26、依赖性试验资料及文献资料。 ??? 27、动物药代动力学试验资料及文献资料。 原料药本身(或结合制剂) 与原料药相关的特殊研究 - 异构体 - 晶型 - 有关物质… 原料药“显著变化” 生物学或免疫学的效价指标改变- 有效/安全性 任何一个降解产物超出标准规定- 安全性 性状、物理性质等（如颜色、相分离、再混悬能力、结块、硬度等）超出标准规定- 有效/安全性 pH 值超出标准规定 - 有效/安全性 药理毒理研究总体原则 研究用受试物 原料药和/或制剂 尽量使用接近临床使用的药物 尽量为后续制剂研究提供空间 药理毒理研究总体原则 - 可使