39β -内酰胺类抗生素幻灯片.pptVIP

β －内酰胺类抗生素 南京医科大学药理学系　王芳 lwangfang@ 概述 是一类最常用的抗菌药物，它们的化学结构中均有β-内酰胺环，作用机制都是抑制细菌细胞壁的肽聚糖合成，按化学结构分为： 青霉素类 头孢菌素类 非典型β-内酰胺类抗生素 β-内酰胺酶抑制剂 抗菌作用机制 （1）作用于青霉素结合蛋白（penicillin-binding proteins, PBPs）, 抑制细菌细胞壁的合成 （2）借助细菌的自溶酶 PBPs的作用 细菌耐药机制 产生水解酶：β－内酰胺酶 与药物结合（陷井机制） 改变PBPs 改变菌膜的通透性 增强药物外排 缺乏自溶酶 产生水解酶(?-内酰胺酶)－最常见机制 ?-内酰胺酶是耐?-内酰胺抗生素细菌产生的一类能使药物结构中的?-内酰胺环水解裂开，失去活性的酶 是随着?-内酰胺类抗生素的更新换代过程中，逐渐诱导细菌产生的 目前按照酶作用的底物不同、是否被酶抑制剂抑制分为4大类11小类 与药物牢固结合 （牵制机制） ?-内酰胺酶＋某些耐酶?-内酰胺类抗生素迅速结合 （广谱青霉素、2，3代头孢菌素） 形成屏障作用 药物滞留膜外 不能与PBPs结合，发挥抗菌作用 靶位结构改变（PBPs） 可发生结构改变，或者合成量增加，或产生新的PBPs，使与?-内酰胺类抗生素的结合减少，失去抗菌作用 PBP的质：耐甲氧西林金葡菌具有多重耐药性就是与产生新的PBP2α，使PBPs的合成增加，与药物亲和力下降有关－－高度耐药 PBP的量：增加 低、中度耐药 改变菌膜通透性 增强药物外排 细菌胞膜上存在主动外排系统，是一组跨膜蛋白，由三组分组成 转运子：负责将药物泵出 外膜蛋白：药物泵出的通道 附加蛋白：负责将药物由转运子传递给外膜蛋白 细菌通过主动外排药物，形成了低水平非特异性、多重性耐药。如大肠埃希菌、金葡菌、表皮葡萄球菌、铜绿假单胞菌等 缺少自溶酶 当?-内酰胺类抗生素的杀菌作用下降或仅有抑菌作用使，原因之一就是细菌缺少了自溶酶。 如金黄色葡萄球菌对青霉素、头孢菌素的耐药 青霉素类 分类： 窄谱青霉素：青霉素Ｇ、青霉素Ｖ 耐酶青霉素：甲氧西林、氯唑西林 广谱青霉素：氨苄西林、阿莫西林 抗铜绿假单胞菌广谱青霉素：羧苄西林、哌拉西林 抗革兰阴性菌青霉素：美西林、匹美西林 青霉素Ｇ 【来源及化学】 来自于青霉菌培养液 为一有机酸，常用其钠盐或钾盐 溶于水后，极不稳定 不耐酸、碱、热 体内过程 po：无效 im：吸收快而完全，30 min达血药浓度峰值，t1/2 0.5 h 主要分布于细胞外液、关节腔、浆膜腔、间质液、胎盘、肝、肾、肺、横纹肌、关节液、淋巴液等 体内过程 脂溶性低，进入细胞内、房水、脑脊液较少。以原形从肾小管分泌（90％）及肾小球滤过（10％）而消除 4. 长效制剂：缓慢吸收，作用持久 普鲁卡因青霉素：40万U，维持 24 h； 苄星青霉素，120万U，维持15天 抗菌作用 革兰阳性球菌：溶血性链球菌、肺炎球菌、不耐药金黄色葡萄球菌 革兰阳性杆菌：白喉杆菌、炭疽杆菌、破伤风杆菌、牙胞杆菌 革兰阴性球菌：脑膜炎双球菌、淋球菌 少数革兰阴性杆菌：流感杆菌 螺旋体、放线杆菌：梅毒螺旋体、钩端螺旋体 临床应用 作为治疗敏感的革兰阳性球菌、革兰阴性球菌和螺旋体所致感染的首选药 　如溶血性链球菌引起的咽炎、猩红热 草绿色链球菌引起的心内膜炎 肺炎球菌引起的大叶性肺炎、中耳炎 脑膜炎球菌引起的脑膜炎 　　钩端螺旋体、梅毒、回归热的治疗 革兰阳性杆菌引起的感染：破伤风杆菌、白喉杆菌、炭疽杆菌，使用青霉素G同时要使用抗毒素血清 不良反应 变态反应 轻：皮疹、血清病 重：过敏性休克。发生率－0.4 -1.0 /万 　　　　 　　　　　　　　　死亡率0.1 /万 不良反应 过敏性休克的临床症状 （1）呼吸道阻塞症状 （2）循环障碍 （3）中枢神经系统症状 不良反应 预防措施： ⑴ 详细询问过敏史 ⑵ 避免滥用和局部用药 ⑶ 避免在饥饿时注射青霉素 ⑷ 准备好抢救用的药品和器材 ⑸ 皮试 ⑹ 注射液需临用现配 ⑺ 注射后观察30min 不良反应 过敏性休克的抢救原则： （1）取头低仰卧位 （2）皮下或肌内注射0.1%肾上腺素 （3）静脉输液 （4）静脉注射可的松 （5）有呼吸困难者，可静脉注射氨茶碱 （6）血管性喉头水肿者，给予抗过敏药，重者需行气管切开 （7）保温，注意维护呼吸、循环功能 不良反应 赫氏反应（Herxhime