CHAPTER5HD镇静催-眠药、抗癫痫药和抗精神失常药幻灯片.pptVIP

*  3.抗精神病药　噻吨类（硫杂蒽类） 氯普噻吨　Chlorprothixene,泰尔登 存在顺式和反式： 反式（E）：组胺H1受体拮抗剂； 顺式（Z）：抗精神病作用 电子等排体——外层电子数相同的原子或原子团（价数相同）来代替有生物活性物质中的原子或原子团，使这些新物资仍具有与原物质相似的生物活性或成为原物质的拮抗剂。 * 3.抗精神病药　丁酰苯类  氟哌啶醇 用于治疗急慢性精神分裂症、躁狂症和抑郁症 * 主要内容 1、盐酸氯丙嗪的结构、性质、作用、合成 2、了解吩噻嗪类结构改造及构效 2、泰尔登的结构特点 3、了解其他药物 　抗抑郁药 Antidepressants 抑郁症属精神病 表现 情绪异常低落 常有强烈的自杀倾向 自主神经或躯体性伴随症状 可能与脑内神经递质浓度的降低有关 去甲肾上腺素（NE） 5-羟色胺（5-HT） 抑郁症 缺乏 减少 躁狂症 缺乏 过多 5-羟色氨（5-HT） 去甲肾上腺素（NE） 按作用机制 –去甲肾上腺素重摄取抑制剂（三环类抗抑郁药） –单胺氧化酶抑制剂（MAOIs） –选择性5-羟色胺重摄取抑制剂（SSRIs） –其他类 盐酸丙咪嗪　Imipramine Hydrochloride 乙撑基替代吩噻嗪的硫 在上世纪40年代合成的二苄亚胺化合物之一 在动物试验后--作镇静的临床试验 在临床观察中，发现Imipramine对抑郁症病人有效 以后Imipramine和其它一些类似的三环化合物被用作抗抑郁药 本品适用于治疗 内源性抑郁症 反应性抑郁症 更年期抑郁症 也可用于小儿遗尿 阿米替林 盐酸氟西汀　 Fluoxetine 百忧解 含手性碳原子 使用外消旋体 其中S体的活性较强 本品在胃肠道吸收，在肝脏代谢成活性的去甲氟西汀，在肾脏消除 在体内S体的代谢消除较慢 作用与机制 选择性5-羟色胺重摄取抑制剂（SSRI） 用于抗抑郁，选择性强 与三环类抗抑郁药相比 疗效相当 较少抗M受体的副作用和较少心脏毒性 3、同类药物 氯伏沙明 Clovoxamine 氟伏沙明Fluvoxamine 舍曲林 Sertraline 茚达品 Indalpine 其临床用途和氟西汀类似 * * 1.镇静催眠药: 巴比妥类构效关系-药物代谢 多在肝脏代谢 1）5位取代基的氧化 2）环的水解 氧化成 5-(3-羟基-3-甲基丁基) 5-乙基巴比妥 成葡萄糖醛酸、硫酸酯结合物 排出体外 1.镇静催眠药: 巴比妥类常见巴比妥类药物（分类） 短时司可巴比妥，戊巴比妥t1/2 = 3 hr 长时苯巴比妥 t1/2 = 6~8 hr 中时异戊巴比妥，环己巴比妥 t1/2 = 3~6 hr 超短时己锁巴比妥，硫喷妥钠t1/2 数分钟 构效关系 作用强弱和快慢与药物的理化性质（pKa,lgP）有关 作用时间长短与药物的体内代谢速度(5位取代基) 有关 1）5位双取代基为H，无活性，碳原子总数以4~8最好； 2）氮上以甲基取代，脂溶性增加起效快； 3）氧以硫代替，脂溶性增加起效快； 4）5位取代基为饱和直链烷烃或芳烃时不易被氧化消除，作用时间长； 为支链烷烃或不饱和烃基时，氧化代谢迅速作用时间短。 药物的分子和离子形式 应有适当的解离度（pKa） 以分子形式透过生物膜 以离子形式产生作用 解离度与药效的关系 在生理pH下，Pka越大，分子离子比越大，药物越易吸收； 解离度影响进入脑内药物的量，影响镇静、催眠作用的强弱和作用的快慢 巴比妥类的pKa与解离率 pKa 未解离 % 巴比妥酸 4.12 0.05 苯巴比妥酸 3.75 0.02 苯巴比妥 7.40 50 丙烯巴比妥 7.7 66.61 异戊巴比妥 7.9 75.97 戊巴比妥 8.0 79.92 己琐巴比妥 8.4 90.91 脂水分配系数与药效的关系 药物具有一定的脂水分配系数 保证药物既能在体液中转运，又能透过血脑屏障到达作用部位 溶于水 在体液中转运 溶于脂 透过细胞膜 脂水分配系数（lgP） 脂溶性和水溶性的相对大小 化合物在互不混溶的非水相和水相中分配平衡后的浓度比 P = C0/Cw 非水相常用正辛醇 5位双取代基的总碳数