第十五章药物制剂设计-未幻灯片.pptVIP

第二节 制剂设计的基础 ??一、给药途径和剂型的确定 ??（一）临床给药目的及给药途径和剂型的确定 ??1。口服给药方便、安全，但胃肠道生理因素和生理环境对药物的稳定性和生物有效性产生影响 ??2。注射给药药物起效快，生物利用度高，但患者顺应性差，受药物稳定性和溶解性所限 ??3。皮肤或粘膜部位给药 ??治疗的特殊需要，但容量小、计量小 ??应用眼、鼻腔、口腔、耳道、直肠、阴道等粘膜或腔道部位的药物可产生局部或全身治疗作用 （二）药物的理化性质及给药途径和剂型的确定 1。溶解度难溶性药物不易制成溶液剂，更不易制成注射剂?? 2。稳定性??空气、光、热、水解、金属离子等影响??稳定剂型与制备工艺 二、制剂设计的基本原则 ??1。安全性通过剂型设计，降低药物的刺激性和毒副作用 ??2。有效性生物有效性 ??3。可控性制剂质量的可预知性和重现性 ??4。稳定性化学、物理、生物学稳定性 ??5。顺应性病人和医护人员对所使用药物的接受程度 ??6。剂型与生产成本 三、制剂的剂型与药物吸收 （一）固体制剂与药物的吸收?? 药物剂型 崩解 溶解 扩散 生物膜 吸收?? 溶出速率包衣片﹤片剂﹤胶囊剂﹤散剂、颗粒剂?? （二）液体制剂与吸收?? 静脉注射与肌肉注射?? （三）皮肤、粘膜给药与吸收??药物的脂溶性、分子量的大小、生物膜的生理状态 四、制剂的评价与生物利用度  ??1、毒理学的评价急、慢性毒性、刺激性 ??2、药效学的评价 ??3、药物动力学与生物利用度 第三节 药物制剂处方设计前工作 ??一、任务与要求?? 新药上市需进行的工作：?? （1）药理活性筛选（2）初步毒理学及分析方法的研究（3）处方前工作（4）处方与制备工艺的研究（5）临床研究（6）申报上市??处方前工作主要包括：文献资料准备；物理及物理化学参数的测定； 二、文献检索 1。CA Chemical Abstracts?? 2.MEDLINE?? 3.中国药学文摘?? 4。网络检索 三、药物理化性质测定 ??（一）溶解度和pKa ??1、测定溶解度和pKa的意义 溶解度系指在一定的温度下，测定达到平衡时药物的浓度，在一定程度上决定药物制成注射剂或溶液剂的研究成功与否。?? 药物的pKa值可使研究人员应用已知的pH变化解决溶解度问题或选用合适的盐，以提高制剂的稳定性。 药物溶解后主要以解离型和非解离型存在。 一般，解离型药物不能很好地通过生物膜被吸收，而非解离型药物往往可有效地通过类脂性生物膜 Kaplan于1972年提出，在 pH1~7范围内 (37 ℃)，药物在水中的溶解度： ①当 1% (10mg/ml时，吸收不会受限； ②在1~10 mg/ml时，可能出现吸收问题； ③当1 mg/ml时，需采用可溶性盐的形式。 药物溶解度小于1mg/ml可能存在生物利用度的问题 2、溶解度和pKa的测定 (1)溶解度的测定 ①特性溶解度(intrinsic solubility) 不含任何杂质的纯品在溶剂中既不发生离解又不和其它物质发生相互作用所测的溶解度。 在一般情况下测定的溶解度是平衡溶解度(equilibrium solubility), 亦称为表观溶解度(apparent solubility) (2) pKa的测定 ①Handerson-Hasselbach公式 对弱酸性药物： pH=pKa+logA-/HA 对弱碱性药物： pH=pKa+logB/BH+ ②pKa通常可以用滴定法测定。 (3) 注意项 对于胺类药物，其游离碱常常很难溶，pKa测定可在含有机溶剂中进行测定，以不同浓度的有机溶剂 (如5%、10%、15%、20%)进行，将结果外推有机溶剂为0%时， 即可估算出水中pKa值。 溶解度的测定一般测定平衡溶解度和pH-溶解度曲线，平衡时间60~72小时 溶解度的测定时需注意同离子效应的影响。 对于可解离型药物，溶解度S为解离部分与非解离部分之和，如S=SHA+SA-。 对于非解离药物型药物，可加入非极性溶剂改善其溶解度。 (4) 溶解度与介电常数有关 (5) 在不改变药理效应的前提下提高溶出速度和溶解度的方法 ①减小粒径，增大溶出表面积 采用研磨、机械粉碎或气流粉碎等。 ②成盐 成盐如苯妥英、巴比妥、青霉素等制成钠盐。 （二）分配系数 1、定义 生物膜相当于类脂屏障，药物的转运通过类脂屏障与药物的亲脂性有关 衡量药物的亲脂性可用分配系数表示 分配系数(P)代表药物分配在油相和水相中的比例油相-辛醇、氯仿等 2、分配系数测定 P=C2V2/M=C2V2/