第三章药物化学MedicinalChemistry.pptVIP

第一节 药物化学的基本定义、研究内容和任务 一、药物 药物——具有治疗、诊断、预防、调节生理机能的物质。 化学药物——已知确切结构的单一化合物。 药物的分类 分类方法很多 --来源：天然药物、合成药物； --化学成分：无机化学药物、有机化学药物； --国家药品管理分类： 化学药、生物药、中药； --用途：预防药、治疗药、诊断药； --对象：人药、兽药、农药； --给药途径：口服药、注射药、外用药； --作用部位：中枢神经系统药物、消化系统药物、心血管系统等； --药理作用：抗溃疡药物（组胺H2受体拮抗剂、质子泵抑制剂、胃泌素受体抑制剂）、降血脂药物（HMG-CoA还原酶抑制剂）、抗抑郁药（去甲肾上腺素重摄取抑制剂、5-HT重摄取抑制剂、单胺氧化酶抑制剂）等 按药理作用分类 Example: 镇痛药—阿片类镇痛药 —非甾类抗炎药和解热镇痛药 morphine aspirin 按化学结构分类 磺胺类 青霉素类 卡因类、普利类、他丁类、替丁类…… 按靶点分类 乙酰胆碱酯酶抑制剂（AChEI） 钙通道阻滞剂 血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI） 受体 …… 基本药物来源 二、药物化学Medicinal chemistry Pharmaceutical chemistry 是对已知药理作用并在临床应用的药物的合成、提取分离、结构鉴定、质量控制以及化学结构改造的研究。它要解决的主要问题是如何得到一个安全有效的药物，侧重于现有药物的制备。 Medicinal chemistry 着重研究化学药物的化学结构与性质同机体相互作用的关系，即结构——活性关系（也称构效关系），从分子水平上解析药物作用机理和作用方式。解决的问题是怎样发现一个安全有效的药物，以及为什么是个好药。 三、药物化学的主要研究任务 1) 为有效利用现有化学药物提供理论基础 理化性质—确保药物的质量、选择剂型和储存条件 构效关系—配伍禁忌、合理用药、新药研发 药物的代谢过程和代谢产物确定、药物作用机理的了解—制剂剂型的制备、药物结构修饰 如： 如： 2)生产工艺、方法 研究药物合成路线及工艺条件 提高产品的质量和产量，降低成本--中心 化学制药工艺学 如： 1946年，30步合成路线，加工575kg胆汁酸，得到938mg可的松，$1200万/kg； 氢化可的松现报价约$320/ kg； 2万头母猪的卵巢得到20mg黄体酮； 以薯芋皂苷为原料进行半合成生产甾体药物，孕酮的价格降低到原来的1% 3)探索开发新药的途径和方法 先导化合物Lead compound：是指具有特定生理活性的化合物，通过对其构效关系研究、结构修饰，以期获得预期药理作用的药物。 发现先导化合物的途径 从天然资源得到 现有药物作为先导(临床毒副作用、药物代谢产物、老药新用) 活性内源性物质作为先导（以生物化学或药理学为基础） 通过组合化学和高通量筛选得到 蛇足石杉(Hoperzia serrata) 鬼臼毒素podophyllotoxin 鬼臼Podophyllum peltatum 红豆杉 Taxus brevifolia 如：青蒿素是我国学者在1971年自黄花蒿中分离出的倍半萜类化合物，具有强效抗疟作用。 如：通过药物代谢研究得到先导物 如：老药新用—阿司匹林 构效关系SAR：根据同类药物的结构变化，讨论其活性变化的有无或趋势。 定量构效关系(QSAR)quantitative structure-activity relationship:是将化合物的结构信息、理化参数与生物活性进行分析计算，建立合理的数学模型，研究构-效之间的量变规律，为药物设计、指导先导化合物结构改造提供理论依据。 三维定量构效关系：用计算机图形学技术、结合X-线结晶学和定量构效关系，建立三维化学分子结构模型，计算各种分子的特性和分子间的相互作用。 如：氯丙嗪—多巴胺 喜树碱与“DNA-拓扑酶I”共价复合物结合模型。喜树碱（绿色）堆积于被切开的DNA链上的+1位鸟嘌呤（Gua）与拓扑酶的第722位天冬氨酸(Asn)之间。突变后可以产生喜树碱抗性的残基被标为褐色。 对本科生学习药物化学的基本要求 掌握常用化学药物的制备原理以及合成路线的设计和评价； 熟悉化学药物的结构、理化性质和药理作用关系； 了解新药研究的一般途径和方法。 四、药物化学学科的特点 第二节 药物化学的起源和发展 一、药物化学的历史回顾 发现阶段 19世纪末—20世纪30年代 特征： 1）从动植物体中分离、纯化和测定许多天然产物； 2）有