细胞凋亡与疾病.pptVIP

2、神经退行性疾病 以特定神经元进行性丧失为其病理特征的疾病 如阿尔茨海默氏病，帕金森氏病及多发性硬化症等 引起神经元凋亡的因素 β-淀粉样蛋白、钙超载、氧化应激及神经生长因子分泌不足等 3、病毒感染 HIV感染引起的AIDS ?细胞凋亡不足与过度并存 氧化型LDL 血小板激活 AgⅡ 高血压 内皮细胞凋亡过度 平滑肌凋亡不足 细胞凋亡在疾病防治中的作用 合理利用凋亡相关因素 TNF-α诱导肿瘤细胞凋亡，热疗治疗肿瘤，生长因子阻断剂治疗肿瘤； 干预凋亡信号转导 以1-磷酸鞘氨醇（SPP）拮抗凋亡作用治疗AIDS； 调节凋亡相关基因 导入野生型p53基因，反义Bcl-2 DNA； 调控凋亡相关的酶学机制 调节Ca2+ 、Mg2+和Zn2+浓度； 防止线粒体跨膜电位的下降 免疫抑制剂环胞霉素A； * * 由于体内外生理或病理因素触发细胞内预存的死亡程序而 导致的细胞主动死亡过程。 【凋亡的概念】 【凋亡的生理学意义】 ■参与发育、生长（指间隙）。 ■维持内环境稳定。 ■参与防御反应。 ?细胞死亡的模式 ■ Necrosis= 细胞意外性死亡 ■Apoptosis=细胞自发性死亡 坏死 凋亡 凋亡诱导因素 凋亡相关基因激活 DNase激活、Caspases激活 巨噬细胞吞噬分解凋亡细胞 ?细胞凋亡大致过程 + cAMP、Ca2+、神经酰胺 受体 死亡信号 1、凋亡信号转导 2、凋亡基因激活 3、凋亡的执行 凋亡细胞清除 一、细胞凋亡的过程与调控 ?凋亡时细胞的主要变化 ■细胞固缩、染色质边集和发芽 细胞体积逐渐缩小，细胞固缩 核质高度浓缩融合成团，染色质边集分布在核膜的边缘 内质不断扩张并与胞膜融合，形成膜表面的芽状突起 空泡化 固缩 凋亡小体 出芽 凋亡细胞(扫描电镜) 凋亡细胞(透射电镜) APL Apoptosis 1. 形态学改变 ■凋亡细胞与周围细胞脱接触（实体细胞） 细胞表面微绒毛消失，逐步脱离与周围细胞的接触 ■胞膜空泡化 胞浆脱水，胞膜迅速发生空泡化 边集 ■凋亡小体 胞膜皱缩内陷，分割包裹胞浆，形成泡状小体即为 凋亡小体 ■内源性核酸内切酶激活 Ca2+/Mg2+增加核酸内切酶活性 Zn2+抑制核酸内切酶活性 ■DNA片段化 激活核酸内切酶 核小体连接区发生DNA降解 寡核小体片段（180～200bp的倍数） 2. 生化改变 ■caspase激活及其作用 灭活细胞凋亡的抑制物；促使细胞解体；水解凋亡相关活性蛋白 细胞坏死与凋亡的差异* 有 无 基因调控 有 无 凋亡小体 溶酶体相对完整，局部无炎症反应 溶酶体破裂，局部炎症反应 炎症反应 DNA片段化（180—200 bp），电泳呈“梯”状条带 胞膜及细胞器相对完整细胞 皱缩，核固缩 弥散性降解，电泳呈均一DNA片状 细胞结构全面溶解、破坏、细胞肿胀 DNA电泳 形态变化 主动过程，有新蛋白质合成，耗能 被动过程，无新蛋白质合成，不耗能 生化特点 较弱刺激，非随机发生 强烈刺激，随机发生 诱导因素 生理性或病理性，特异性 病理性、非特异性 性质 凋亡 坏死 1．氧化损伤 氧自由基破坏了机体正常的氧化/还原动态平衡，造成生物大分 子的氧化损伤，形成严重的氧化应激状态。 【机制】 DNA损伤激活p53基因 DNA损伤活化多聚ADP核糖合成酶，引起NAD消耗，ATP大量消耗、 攻击不饱和脂肪酸，生物膜脂质过氧化，直接引起细胞膜损 伤，其产物过氧羟基24碳四烯酸可诱发凋亡 激活核酸内切酶，产生膜的发泡现象 增加细胞膜通透性，钙内流增加 活化核转录因子，加速细胞凋亡相关基因的表达 二、细胞凋亡的发生机制 2．钙稳态失衡 各种凋亡刺激引起的细胞凋亡是钙依赖过程，凋亡发生时胞浆钙浓 度显著上升，并在随后发生的一系列凋亡改变中起关键性作用。 【机制】 二、细胞凋亡的发生机制 激活Ca2+/Mg2+依赖的核酸内切酶，降解DNA链 激活谷氨酰胺转移酶，催化细胞内肽链间的酰基转移，在肽链间 形成共价键，使细胞骨架蛋白分子间发生广泛交联，有利于凋亡小 体形成。 激活核转录因子，加速细胞凋亡相关基因的转录 Ca2+在ATP的配合下使DNA链舒展，暴露出核小体之间的连接区内 的酶切位点，有利于DNA内切酶切割DNA 3．线粒体损伤 在细胞凋亡期间尽管线粒体仍能维持其超微结构的基本正常，但 其功能已发生显著改变（如线粒体内膜通透性增大，线粒体内膜 的跨膜电位下降，能量合成水平显著降低等）。 【恶性网络学说】 二、细胞凋亡的发生机制 △?m↓、膜通透性↑、线粒体肿胀 Apaf-1活化 Cyt.c Ca2+ NO 缺血 缺氧 活性氧 PTP开放 细胞色素C + P