新原料药中的杂质.pdfVIP

新原料药中的杂质 新原料药中的杂质 1. 序言 本文件旨在为化学合成的新原料药 （这些新原料药尚未在任何地 区或成员国注册）在注册申请时，对其杂质的含量和界定的申报提供 指导。本报导原则不适用于临床研究期间所用的新原料药。本文件不 涵盖生物／生物制品、肽、寡聚核苷酸。放射性药物、发酵和半合成 产品、草药以及来源于动、植物的粗制品。 新原料药中的杂质分两个方面阐述： . 化学方面：包括对杂质的分类和界定、杂质产生的报告、建 立规范以及对分析方法的简要讨论。 . 安全性方面：某些杂质，他们在用于安全性研究和临床研究 的新药批次中不存在和（或）实际水平高于那些批次，对这 些杂质的界定进行专门指导。杂质的阈值应确定，低于阈值 的，则不需要界定。 2. 杂质的分类 杂质可分为下列类型。 . 有机杂质（与工艺和药物有关的） . 无机杂质 . 残留溶剂 第 1 页 共 13 页 新原料药中的杂质 有机杂质可能会在新原料药的生产过程和 （或）储存期间有所增 加。这些杂质可能是确定的或者是未确定的、挥发性的或者非挥发性 的。它包括： . 起始物 . 副产物 . 中间体 . 降解产物 . 试剂、配位体、催化剂 无机杂质可能来源于生产过程，它们一般是已知的和确定的。它 包括： . 试剂、配位体、催化剂 . 重金属 . 无机盐 . 其他物质（例如：过滤介质、活性炭等） 溶剂是生产过程中使用的有机或无机液体，由于它们一般具有已 知毒性，故容易选择控制方法。 不包括在本文件中的杂质为：（1）外源性污染物（不应该存在于 新原料药中，可以用 GMP 来控制）；（2 ）多晶型（一种新原料药的 固态性质）；（3 ）对映体杂质。 第 2 页 共 13 页 新原料药中的杂质 3. 杂质控制和报告的说明 3.1 有机杂质 申报者应对新原料药在合成、精制和储存过程中最可能产生的那 些实际存在的和潜在的杂质进行概述。该描述应对合成中的化学反 应、由原材料引起的杂质及可能的降解产物进行合理的、科学的评估， 这些讨论限制在那些根据化学反应以及相关条件下可能会产生的杂 质。 此外，申报者还应对新原料药中杂质检测的实验室研究工作进行 概述，其内容包括对研制期间和模拟上市的所有批次产品的试验结 果、以及为界定在储存期间可能产生的潜在杂质而进行人为降解试验 的结果。对模拟上市生产过程的评估将延续到首批产品正式上市。同 时应对那些模拟上市的原料批次中的杂质概况和用于研制开发过程 的原料批次中的杂质概况进行比较，任何不同之处均应加以讨论。 申报资料中还应对那些在新原料药中实际存在的表观量大于或 等于 0.1 ％的杂质（例如：以原料药的响应因子计算）结构特征进行 描述。应该注意，在模拟上市生产的批次中，有反复出现的大于或等 于 0.1 ％的杂质应予界定；也应同样界定在推荐的放置条件下的稳定 性研究中发现的降解产物；当某个杂质无法界定时。申报资料中应包 括对该杂质所进行的不成功的试验研究的概述。如果已尝试过鉴定 0.l ％以下的杂质。那么把这些研究结果也报告进去是很有用的。 通常没有必要对表观量 0.1 ％以下的杂质进行鉴定。然而，对那 些含量低于 0.1 ％，可能产生不寻常功效或毒性药理作用的潜在杂质， 第 3 页 共 13 页 新原料药中的杂质 则应力求鉴定他们。在所有情况下，应按照本原则后续章节中的要求 来鉴定杂质。尽管常规做法是将 0.05 ％～0.09 ％的结果修约到最接近 的值（例如0.l ％），但按照本原则的目的，这些值可不被修约到 0.1%， 而且这些杂质可以不鉴定。 3.2 无机杂