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乳腺癌的内分泌治疗与植物雌激素 乳腺癌内分泌治疗的生物学机制 乳腺的发育有赖于多种激素的协调作用。正常乳腺的上皮细胞存在多种激素受体,如ER、孕激素受体、雄激素受体、泌乳素受体等。 乳腺癌细胞可以保留全部或部分的激素受体,其生长受激素水平的影响,被称为激素依赖型乳腺癌;反之,称为非激素依赖型乳腺癌。促进激素依赖型乳腺癌生长的主要激素为雌激素 雌激素可以与细胞核内的雌激素受体结合,形成雌激素-雌激素受体复合物,该复合物与靶基因的雌激素反应元件结合并影响靶基因的转录,从而促进癌细胞的增殖;另外,雌激素还可以直接和其他转录因子相互作用,或者激活细胞膜上的生长因子并通过其他生物信号途径影响癌细胞的增殖和分化。 内分泌治疗就是通过降低雌激素的水平或阻止雌激素作用于靶细胞的各个环节,从而达到抑制或阻止癌细胞增殖、生长的目的。 TAM与雌激素受体 TAM TAM的抗肿瘤作用还与其他因素有关:如通过与受体结合后,可降低细胞膜的通透性,减少转移酶这一癌症促进剂的生成;使细胞间结合部位刚性增强,从而减少肿瘤细胞的侵入性转移;随着膜通透性下降,细胞膜上各种酶、受体和通道的活性也下降,使蛋白质活性受抑,雌激素依赖的蛋白质合成减少,抑制癌细胞的增殖。TAM对ER和/或PR两项均阳性的治疗反应最敏感,效果最好;单纯ER阳性而PR阴性者也能达到相对满意的疗效。 TAM 美国国家癌症综合网乳腺癌治疗指南推荐对绝经前激素受体阳性乳腺癌术后辅助内分泌治疗:先用TAM治疗2~3年,如绝经后可改用第3代AIs;如TAM治疗2~3年未绝经可继续用至5年,如5年后进入绝经期,再用5年第3代AIs作为后续强化治疗;如TAM治疗5年后仍未绝经,则不再继续内分泌治疗。 TAM在乳腺癌术后辅助治疗中应用的共识 ①辅助内分泌治疗的决定因素为激素受体状况, ER阳性者效果最好,部分ER阴性但PR阳性的患者也可以使用三苯氧胺。 ②三苯氧胺合适的服药时间为5年,再延长用药时间不能提高疗效。 ③三苯氧胺的疗效与患者的年龄关系不大,绝经前后均可使用 ④服用三苯氧胺能显著降低ER阳性患者对侧乳腺癌的发生风险。 ⑤长期服用三苯氧胺将明显增加子宫内膜癌的发生风险。 ⑥ER阳性患者化疗后加三苯氧胺,比单用化疗或单用三苯氧胺 效果好,且化疗后序贯合用三苯氧胺的效果优于同时合用。 TAM具有雌激素激动和拮抗雌激素的双重作用 常见的不良反应有:发热、乏力、颜面潮红、恶心、食欲减退、皮疹、阴唇搔痒、血栓性疾病、以及阴道出血、分泌物增多、月经失调、子宫肌瘤,长期服用有可能增加子宫内膜癌发生的危险 子宫内膜增厚的诊断 监测子宫内膜的常用方法为阴道B超检查及诊断性刮宫。阴道B超经济、方便、无创，能清晰显示子宫内膜并准确测量内膜厚度，是目前评价内膜厚度的一种可靠实用的方法。Cohen等提出阴道超声下子宫内膜厚度≥8 mm为诊断子宫内膜增厚的标准，需做活检；子宫内膜厚度5 mm不需活检；内膜厚度在5～8 mm之间的需要结合其他危险因素综合分析。 子宫内膜增厚的治疗 给予孕激素（安宫黄体酮）10 mg，每日1次，共10天，然后停药造成增生的子宫内膜脱落。以后每6个月重复给予孕激素，使子宫内膜定期脱落，起到预防性作用，减少子宫内膜增厚的发生。 中医辨证属于阴虚湿热，中药给予养阴清热活血。补肾、贞芪扶正中药少用。 托瑞米芬(商品名法乐通TOR) 新一代雌激素受体拮抗剂,为TAM的衍生物, 对雌激素受体有更高的亲合力,能显著降低细胞膜上ER的数量,有较强的抗雌激素作用,而类雌激素作用轻微,引发子宫内膜癌的危险只有TAM的1/2-1/3。 主要在肝脏代谢,分布在肺,因而对肺转移效果更好。该药是继TAM后首个被美国FDA批准用于乳腺癌的雌激素受体调节剂, 是目前唯一可以替代TAM用于绝经前、后及早、晚期乳腺癌的药物。 氟维司群(商品名法洛德西) 是一种对所有组织的雌激素受体均有拮抗作用的非甾体类雌激素受体抑制剂,对内分泌治疗抵抗性和耐药的患者仍然有效, 2002年4月美国FDA批准该药应用于TAM治疗失败的ER阳性绝经后转移性晚期乳腺癌的解救治疗 思考？？？ 利用孕激素与雌激素的关系 孕激素增加、通过抑制促肾上腺素皮质激素的分泌,减少肾上腺皮质激素中雌激素的产生;与孕激素受体结合后竞争性抑制雌二醇与ER的结合,另可通过阻止ER在细胞核内的积聚等多途径抑制卵巢功能而发挥抗乳腺癌作用。代 表药物为甲孕酮(MBA)和甲地孕酮(MA) 孕激素疗效与他莫昔芬相同,他莫昔芬治疗