再生障碍性贫血诊断和治疗(要注意的问题)再生障碍性贫血诊断和治疗(需要注意的问题)再生障碍性贫血诊断和治疗(需要注意的问题)再生障碍性贫血诊断和治疗(需要注意的问题).ppt

再生障碍性贫血诊断和治疗（需要注意的问题） 2009-9-19 背 景 ? 西方国家发病率约为2/106，亚洲高2-3倍（注意发病率与患病率差别）? 国内资料7.4/106 （急再障1.3/106，慢再障6.1/106 ） ? 国际差别，国内地域性差别（种族、外因）? 性别分布：多数认为男女），也有认为男女大致相等 ? 年龄分布：西方认为是老年病，亚洲青壮年为多 再障的基础 ? 获得性再障按有无病因分为原发性和继发性? 既往资料认为原发性和继发性者各约50%？? 继发性病因的认识和再认识 — 以苯和氯霉素为代表（历史性评估的可信性？） — 特异质反应（少见且难以证实） — 骨髓毒性物质的直接和持续作用（常规放化疗？） — 日益增多的毒性物质暴露和环境污染（发病率？） ? 造血干细胞异常（种子学说）量的减少，质的异常? 造血诱导微环境异常（土壤学说）证据？? 免疫异常（虫子学说）细胞免疫，体液免疫？? 遗传学背景 究竟哪一种机制发挥主要作用（主要矛盾）？ ? 在各种体外细胞培养体系长期启始细胞培养（LTC-IC）中以及FCM  分析CD34+，患者造血干/祖细胞都明显减少，约为正常的1?10%? CD34+细胞对细胞因子反应性实验，未得出统一结论? 在某些先天性造血障碍综合征病例中（DKC，SBDS ），发现端粒  酶修复或保护基因缺陷可能是获得性再障的危险因素? 在去T细胞培养体系中，患者造血干/祖细胞表现近乎正常的集落形  成能力，加入T细胞后，增殖受到抑制 ? 再障患者的多数造血正调节因子的水平升高? allo-HSCT大剂量预处理（HD-CTX），部分患者造血恢复? 免疫抑制治疗，多数患者有效 ? 越来越多实验证据表明，再障患者存在T细胞的异常活化并抑制造血 — CD4/CD8倒置 — T细胞活化的标记（早期和晚期活化标记） — Th1/Th2漂移，Th1细胞因子（主要是IFN-?）增多 — CD8+ CD28– 寡克隆扩增 — 去T细胞培养体系中，再障患者造血细胞集落增加 — 造血负调节因子（ IFN-? 、TNF-?)诱导CD34+细胞Fas依赖性凋亡 — CD4+CD25+FOXP3+调节性T细胞（Treg）降低 — T细胞的T-bet转录因子升高 — T细胞免疫球蛋白粘蛋白基-3（TIM-3）表达升高 — 抗原呈递树突状细胞的异常（pDC1?）? 免疫抑制治疗对大部分患者有效 ? 获得性再障有否？? HLA-DR2（HLA-DRB1*1501）过表达，抗原提呈异常？? 细胞因子基因多态性与免疫反应亢进（TNF2促进子、IFN-?编码基因）? 多数患者有调节Th1 偏移的转录调节因子- Tbet 的过表达? 多数患者穿孔素和SAP蛋白（抑制IFN-?产生）水平降低（基因背景） ? 临床分型? 临床治疗 造血干细胞移植 ? 年龄≤40岁（如体能状态良好，可延伸至50岁）? 有相合同胞供者 ? 非清髓移植预处理，显示良好效果 ? 计划行HSCT者，不用IST，避免输血 ? 干细胞源骨髓优于外周血 ? 排斥率5 – 10%，GVHD25 ～ 40%，仍是最大问题 ? 预处理方案的改进 ? 其他干细胞源（非亲缘、脐血） ? 长期生存80 ～ 90% 免疫抑制治疗 ? 不适合HSCT者（重型或输血依赖性非重型再障） ? 用免疫抑制治疗前，应控制感染? ATG+环孢素联合，优于单药 ? 重型再障6个月时的疗效为60 ～ 70% ? 3 ～ 4 年的总生存率为65 ～ 70% ? 11年有效生存率?为 39% ? 复发率为30 ～ 40% ?有效或无失败生存率（failure-free survival ）：无复发、无PNH, MDS, AML 或实体瘤发生的生存 免疫抑制治疗 ? 延长环孢素（6个月，1年甚或数年）可降低复发，减量应缓慢 ? 环孢素耐药见于为26～62% 患者 ? PNH、MDS/AML 或实体瘤 11 年时发生率 10%、 8% 和 11% （长期随访） ? 预防血清病宜用最低剂量激素，以避免股骨头无菌坏死 ? 方案中加入G-CSF（3 ～ 4个月）有助于提高中性粒细胞，但并 不提高总疗效 （可能有助于预测治疗反应），EPO价值可疑 免疫抑制治疗 ? 首次IST无效，可考虑再次使用ATG（不同种属抗血清） ? 无效者二次治疗有效率约1/3，复发者有效率约2/3 ?