祖秀光--再谈非洋地黄类药的临床应用祖秀光--再谈非洋地黄类药物的临床应用祖秀光--再谈非洋地黄类药物的临床应用祖秀光--再谈非洋地黄类药物的临床应用.doc

再谈非洋地黄类药物的临床应用 河北医科大学第二医院心内科 祖秀光 高子涵 传统观念认为，心功能不全主要是由心肌收缩力异常导致心脏搏出量减少不能满足机体的需要，从而产生的一系列症状和体征。因此，数百年来正性肌力药物曾是治疗心力衰竭最重要的药物。然而，近20多年来随着神经内分泌学说的提出，ACEI、β受体阻滞剂等药物因具有改善心室重构及改善长期预后的效果，在心力衰竭的治疗已占有了极其重要的地位，非药物治疗也飞速发展，主动脉内球囊反搏、左心辅助、血液滤过等正逐渐发挥着作用，心脏再同步化治疗（CRT）也被推荐用于心力衰竭的治疗，并逐渐成为大家关注的热点问题。而大量研究表明正性肌力药物会增加心力衰竭患者死亡率，其在心力衰竭的治疗中似乎已退居二线。但这些药物又有其他药物不可替代的改善患者血流动力学、缓解症状、提高患者生活质量的作用，国内外指南仍肯定了其在心力衰竭尤其是收缩功能不全的有症状心衰治疗中的地位。 正性肌力药物分为洋地黄类药物和非洋地黄类药物两类。洋地黄作为传统的正性肌力药应用于心衰已200余年,但因其易中毒，变力性效应有限, 难以完全满足难治性心力衰竭治疗的需求。上世纪70年代，随着对心功能不全认识的加深，血流动力学监测手段的完备，一批高效低毒的非洋地黄正性肌力药相继问世。本文将主要对非洋地黄类正性肌力药物的临床应用进行概述。 1 非洋地黄类药物分类及代表药物 非洋地黄类药物主要包括以多巴胺、多巴酚丁胺为代表的β受体激动剂和以米力农、氨力农为代表的磷酸二酯酶抑制剂两类。近年来发现的以左西孟旦为代表的钙增敏剂也被列入非洋地黄类药物。 1.1 多巴胺 多巴胺的作用呈剂量依赖性：在低浓度（2μg/kg·min）时, 其仅作用于外周多巴胺受体，降低外周阻力，改善肾脏血流，增强机体对利尿剂的反应性；中等浓度（2~5μg/kg·min）时, 多巴胺可激活β肾上腺素受体, 使心肌腺苷酸环化酶活性增加, 催化三磷酸腺苷(ATP) 转变为环磷腺苷(cAMP)，cAMP通过增加钙通道的开放，使肌浆网释放钙离子增加, 使细胞内钙离子量增加, 从而发挥正性肌力作用[[]]；大剂量（ 5μg /kg·min）时, 作用于α受体，增加外周血管阻力, 这一作用对低血压患者可能有益, 但因其增加后负荷、肺动脉压和肺循环阻力，故有可能使心衰恶化。小剂量（2 ~ 3μg /kg·min）静脉滴注多巴胺用于有低血压和尿量较少的失代偿性心力衰竭, 可改善肾血流和尿量。因患者对多巴胺的反应个体差异大, 使用应由小剂量开始逐渐增量, 以不引起心率加快和血压升高为度。 1.2 多巴酚丁胺 多巴酚丁胺是多巴胺的衍生物, 主要兴奋心脏的β1受体，因而它能增加心肌收缩力、增加心输出量、改善心衰患者的症状，还可间接降低肺毛细血管嵌楔压、减轻心脏负荷、减少心肌耗氧量。它的变力效应明显强于变时效应，对心率和血压的影响较小。它对周围血管的影响有剂量依赖性：小剂量时对动脉产生微弱的扩张作用，降低外周阻力，减轻心脏负荷，增加心输出量，有助于心脏功能的恢复；大剂量时会收缩血管, 导致肺血管阻力增加[]。多巴酚丁胺在急性心衰中主要发挥增加心输出量及改善利尿效果的作用，从而缓解症状。通常以2~3μg /kg·min开始滴注，可根据症状、对利尿剂反应或血流动力学检测逐步调整滴注浓度，可增至20μg /kg·min，停止滴注后药物很快排泄，超过24~ 48小时可引起耐药性。多巴酚丁胺可增加房性或室性心律失常，且这一作用有剂量相关性, 因此应用多巴酚丁胺时间不宜过长, 剂量不宜过大。此外，多巴酚丁胺还可诱发冠心病患者胸痛，加重心肌缺血，在与利尿剂合用时易引起低钾。 1.3 米力农 米力农为磷酸二酯酶抑制剂, 可高度选择性地抑制心肌和血管平滑肌内的磷酸二酯酶Ⅲ, 减少cAMP降解，使细胞内cAMP水平升高。一方面心肌细胞内cAMP水平升高可使肌膜慢钙通道、肌钙蛋白Ⅰ和肌球蛋白、肌浆网有关蛋白质磷酸化，促进钙内流和钙释放，心肌细胞内的钙离子浓度增加，使肌纤维收缩加强收缩功能改善, 从而提高心肌收缩力[]；另一方面心肌舒张时cAMP相关蛋白激酶可激活肌浆网钙通道, 调节钙的再摄取, 降低细胞内钙, 促进舒张期肌动蛋白、肌球蛋白的解离, 加快心肌舒张速率，在心率加快时, 仍能保持心室充盈及冠状动脉血流, 从而提高舒张期心室顺应性 []。此外，血管平滑肌细胞内cAMP水平的增高可促进肌浆网内钙的再分布，降低胞浆内钙浓度, 扩张动静脉，使心脏前后负荷减少、肺动脉压和肺毛细血管楔压下降[4]。临床上一般主张米力农先给予37.5~ 50μg/kg的负荷量，10min缓慢静脉注射，继以0.125~ 0.15μg/ kg·min持续静脉滴注，每日总量小于 800μg/kg。以后静脉滴注每日1次,总量为 5~ 10