新旧版非临床PK药代.ppt

* 解读新旧版《药物非临床药代动力学研究技术指导原则》 张科之 info@ 指导原则 《药物非临床药代动力学研究技术指导原则》 指导原则编号：【H】GPT5-1 发布：2005年3月 《药物非临床药代动力学研究技术指导原则》第二稿 指导原则编号：征求稿 发布：2013年4月 定义 非临床药代动力学研究是通过动物体内、外和人体外的研究方法，揭示药物在体内的动态变化规律，获得药物的基本药代动力学参数，阐明药物的吸收、分布、代谢和排泄的过程和特点。 在药效学和毒理学评价中，药物或活性代谢物浓度数据及其相关药代动力学参数是产生、决定或阐明药效或毒性大小的基础，可提供药物对靶器官效应（药效或毒性）的依据； 在药物制剂学研究中，非临床药代动力学研究结果是评价药物制剂特性和质量的重要依据； 在临床研究中，非临床药代动力学研究结果能为设计和优化临床研究给药方案提供有关参考信息。 主要内容 非临床药代动力学研究的基本原则、试验设计的总体要求、生物样品的药物分析方法、研究项目（血药浓度-时间曲线、吸收、分布、排泄、血浆蛋白结合、生物转化、对药物代谢酶活性的影响）、数据处理与分析、结果与评价等，并对研究中的一些常见问题及处理思路进行了分析 基本原则 （一）试验目的明确 （二）试验设计合理 （三）分析方法可靠 （四）所得参数全面，满足评价要求 （五）对试验结果进行综合分析与评价 （六）具体问题具体分析 试验设计 总体要求 受试物： 名称、剂型、批号、来源、纯度、保存条件及配制方法。 受试物及剂型应尽量与药效学或毒理学研究的一致，并附研制单位的质检报告。 新版药典： 应采用工艺相对稳定、纯度和杂质含量能反映临床试验拟用样品和/或上市样品质量和安全性的样品。 所用辅料、溶媒等：应标明批号、规格和生产单位，并符合试验要求。 中药、天然药物：一般应采用中试或中试以上规模样品，如不采用，应说明理由。 试验设计（续） 总体要求（续） 试验动物 尽可能与药效学和毒理学研究一致 清醒状态下试验，最好同一动物多次采样 首选啮齿类，创新药需加一种非啮齿类 口服给药不宜选兔等食草类动物 剂量选择 至少三个剂量，其高剂量最好接近最大耐受剂量，中、小剂量根据动物有效剂量的上下限范围选取。 主要考察在所试剂量范围内，药物的体内动力学过程是属于线性还是非线性 给药途径：与临床用药一致 试验设计（续） 分析方法 包括色谱法、放射性核素标记法、免疫学和微生物学方法。 对于前体药物或有活性代谢产物的药物，建立方法时应考虑能同时测定原形药和代谢物，以考察物质平衡（Mass Balance），阐明药物在体内的转归。在这方面，放射性核素标记法和色谱-质谱联用法具有明显优点 生物样品测定的关键是方法学的确证（Validation）。通过准确度、精密度、特异性、灵敏度、重现性、稳定性等研究建立了测定方法，得到了标准曲线后，在检测过程中还应进行方法学质控，制备随行标准曲线并对质控样品进行测定，以确保检测方法的可靠性。 试验设计（续） 研究项目 血药浓度-时间曲线 受试动物数： 每个采样点不少于5个数据为限计算所需动物数。最好从同一动物个体多次取样。如由多只动物的数据共同构成一条血药浓度-时间曲线，应相应增加动物数，以反映个体差异对试验结果的影响。 建议受试动物采用雌雄各半，如发现动力学存在明显的性别差异，应增加动物数以便认识受试物的药代动力学的性别差异。对于单一性别用药，可选择与临床用药一致的性别。 新版药典： 每个采样点一般不少于6个数据为限计算所需动物数 建议受试动物采用雌雄各半，如选择单一性别，应说明理由。 试验设计 研究项目 血药浓度-时间曲线（续） 采样点 给药前需要采血作为空白样品。采样时间点的设计应兼顾药物的吸收相、平衡相（峰浓度附近）和消除相。 一般在吸收相至少需要2~3个采样点，对于吸收快的血管外给药的药物，应尽量避免第一个点是峰浓度（Cmax）；在Cmax附近至少需要3个采样点；消除相需要4~6个采样点。整个采样时间至少应持续到3~5个半衰期，或持续到血药浓度为Cmax的1/10~1/20。 建议在正式试验前，选择2~3只动物进行预试验，然后根据预试验的结果，审核并修正原设计的采样点 试验设计 研究项目（续） 血药浓度-时间曲线 口服给药： 一般在给药前应禁食12小时以上，根据具体情况统一给药后禁食时间，以排除食物对药物吸收的影响。 药代动力学参数 静脉注射给药，应提供t1/2（消除半衰期）、Vd（表观分布容积）、AUC（血药浓度-时间曲线下面积）、CL（清除率）等参数值；血管外给药， 除提供上述参数外, 尚应提供Cmax和Tmax（达峰时间）等参数，以反映药物吸收的规律。另外，提供统计矩参数，如: MRT（平均滞留时间）、AUC(0-t)和AUC(0-∞)等，对于