南华大学 药物化学第八章-生素南华大学 药物化学第八章-抗生素南华大学 药物化学第八章-抗生素南华大学 药物化学第八章-抗生素.ppt

抗生素杀菌作用的4种主要机制 抑制细菌细胞壁的合成，如青霉素类和头孢菌素类 与细胞膜相互作用，如多粘菌素和短杆菌素 干扰蛋白质的合成，如氨基糖苷类和四环素类 抑制核酸的转录和复制 耐药性产生的机制 使抗生素分解或失去活性 使抗菌药物作用的靶点发生改变 细胞特性的改变 细菌产生的药泵将进入细胞的抗生素泵出细胞 具体药物的合成 用酰氯法合成安苄西林钠 阿莫西林的合成 头孢胺苄的合成 亚硝酰氯法合成青霉烷砜类 硅酯法合成 * 红霉内酯环的3-位为红霉糖（克拉定糖），5-位为去氧氨基糖，所以是内酯苷。 * B ：C12 H；C：C3*OH，视为杂质。 * 红霉内酯环是十四碳的大环，无双键，与去氧氨基糖（desosamine）和克拉定糖（cladinose）缩合成碱性苷，环上有6个甲基，9位有一个羧基，C3，5，6，11，12有5个羟基。 * 对耐药性金黄色葡萄球菌如猩红热，扁桃体炎，心内膜炎等，以及溶血性链球菌如肺炎，败血症，乳腺炎等感染效果好。但口服胃不适感觉普遍。 * 为增加erythromycin的稳定性和水溶性，将5位的氨基糖2`氧原子上制成各种酯后可口服而长效。做改造: 5’-去氧氨基糖的2’-OH成琥珀酸单乙酯。 * 红霉素碳酸乙酯（P273） * 因有多个羟基和9位羰基，在酸性条件下，脱水缩合，分解。过程虽然很复杂，但最先发生的是9位羰基和6位羟基的脱水环合，在半合成衍生物时，首先考虑在这两个部分进行保护。 * 罗红霉素为一种肟醚衍生物，可阻止C6-9的缩合，口服生物利用度高。为法国Roussel Uclaf 开发，抗菌作用为红霉素的6倍。肺中浓度高，适合于肺和上呼吸道感染。是氧位取代的红霉素肟（oxime）衍生物中活性最好的一个。 * * 在结构上还有一个更大的转变，把N并到环里，得到含N的扩环的产物成十五元环。具有更强的碱性，对革兰氏阴性杆菌有强大的活性。阿齐霉素（Azithromycin）是典型代表。 * 阿齐霉素（Azithromycin） 1988年南斯拉夫上市，作用强于红霉素，半衰期72小时，生物利用度高。 * 如果在羰基的α位即8位引入电负性较强的氟离子，同样可阻止C8-9的不可逆脱水的发生—氟红霉素（Flunithromycin） * 克拉霉素又叫甲红霉素，由日本大正开发，1990年在爱尔兰首次上市，是C6羟基甲基化的产物，阻止C9形成半缩酮而增加在酸中的稳定性。 * 克拉霉素（Clarithromycin） * 第五节 氯霉素类抗生素 掌握氯霉素的结构、理化性质及临床应用 熟悉氯霉素的合成方法 * 第五节 氯霉素及其衍生物(Chloramphenicol, Chloromycin) 委内瑞拉链丝菌的发酵液中产生的。分子中存在两个手性中心，药用为1R,2R-(-)-form。早期的合霉素（外消旋体）的活性只有氯霉素的一半。缺点：味苦，抑制骨髓造血系统，不溶于水。 * * * 结构改造：Prodrug : 琥伯氯霉素棕榈氯霉素 * SAR:  a. 苯环对位NO2可被砜基或乙酰基取代； b. 苯环被其它取代基取代，活性均下降； c. 氯霉素具有高度立体专属性； d. 二氯乙酰基酰胺侧链活性最强。 * b-内酰胺类：1. 青霉素类：掌握6-APA、PG的结构及其改造成果(三个大方面，要求举例)；掌握其中典型药物的结构，了解不太常用的结构；熟悉其构效关系。 * 2. 头孢菌素类：掌握头孢菌素C的结构并熟悉其改造成果，掌握7-ACA、7-ADCA及其用途; 掌握代表药物如头孢噻酚，头孢氨苄，头孢羟氨苄，头孢克罗，头孢噻肟，头孢唑肟，头孢他美酯等。 * 3. 非典型b-内酰胺类：掌握氨曲南。4. b-内酰胺酶抑制剂：要求掌握这类药物即增效剂的作用原理和代表药物克拉维酸和青霉烷砜酸。 * 四环素类：熟悉代表药物四环素，土霉素和金霉素；掌握其稳定性。氨基糖甙类：略作了解。 * 大环内酯类：了解红霉素；熟悉其改造成果：虎乙红霉素、克拉霉素、阿奇霉素和罗红霉素。氯霉素及其衍生物：掌握氯霉素的结构和构型；了解其构效关系：甲砜霉素。 * 思考题 以舒他西林为例,试论述该药物作为增效剂的作用原理。 答题思路：主要从β-内酰胺酶抑制剂（舒巴坦）入手，由于舒他西林是青霉素类药物与β-内酰胺酶抑制剂制成的前药，结合青霉素类药物和前药的相关知识作答。 * 头孢噻肟钠(Cefotaxime)α位是顺式的甲氧肟基，原来的苯环改为2-氨基噻唑。 * 甲氧肟基通常是顺式结构cis，在光照下变成反式trans，活性下降，其钠盐水溶液转化速度非常快。 * 无论如何，C3位非常容易水解，因此而制成7位不变，3位取代