糖尿病的诊断与药物治疗课稿.ppt

* * 口服和静脉输注葡萄糖后．胰高血糖素样肽1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽(GIP) 开始分泌．从而促进胰岛素分泌。这个过程被称为肠促胰岛素分泌效应(incretin effect)。肠促胰岛素分泌效 应受损(GIP和GLP-1分泌减少)是导致2型糖尿病发病的一个重要原因。补充外源性GLP-1，很快会被二肽 基肽酶IV(DPP-IV)降解，临床价值不大。目 * * * 虽然GLP-1有这么好的作用，但由于它在体内的半衰期非常短（不到2分钟）、非常容易被降解酶所降解，限制了它临床应用价值。利拉鲁肽的结构变化是在26位氨基酸侧链上增加一个16碳的脂肪酸链，然后在第34位上把一个赖氨酸换成一个精氨酸，这样的结构改变使得这个分子与人GLP-1有97%的同源性。人体本身就存在各种各样的脂肪酸链，包括16碳的脂肪酸链，所以不会产生抗体、影响同源性。精氨酸的位点的改变才会影响同源性，但是利拉鲁肽与人GLP-1的同源性达到97%。这样一个改变可以使它的半衰期达到14小时，也就是说每一天只需注射一次就可以发挥作用。利拉鲁肽在三维一体结构上的这个脂肪酸侧链使得酶不容易接触到，但最终还是可以接触到的，所以它在体内的最终降解也是通过酶降解的。利拉鲁肽没有一个单一的代谢器官，比如说某种药物在肾脏或肝脏排泄时，肝肾功能不全的患者就需谨慎用药。利拉鲁肽最终被酶降解，最终代谢产物像氨基酸代谢产物一样，没有一个独特的代谢产物，所以它不在任何一个特定器官代谢，全身系统有酶的地方都可以把它降解。我们有研究观察了利拉鲁肽在肝肾功能不全的患者中的药代动力学。我们得到的结论是，在肝肾功能不全的患者中，肝肾功能不全越重其血药浓度反而越低，也就是说不会引起药物的聚集，肝肾功能不全的患者是没有禁忌的，但是我们没有大样本的临床研究，所以说明书上依然会写上慎用。在研究利拉鲁肽的过程中，我们尝试了10碳、12碳、14碳、16碳和18碳很多长度的脂肪酸链，看它的作用时间的延长，最终发现16碳是最符合我们要求的，然后又把16碳的脂肪酸结合到各个位点上，最后筛选出第26位，既不影响它在结构上与受体的结合，又达到了合适的药效时间。利拉鲁肽与人GLP-1非常像，又可以应用于临床 ，它具有人GLP-1的各种功能，比如说保护β细胞 /刺激胰岛素分泌 、延缓胃肠蠕动、抑制食欲等方面，利拉鲁肽都有自己的数据，也就是说它确实是最好的模拟的药物。 尽管GLP-1有效地促进胰岛素的分泌，从而发挥降糖作用。内源性的人GLP-1的水平是很低的，容易被DPP-4酶（二肽基肽酶-4）迅速降解，其半衰期很短。因此的，它促进胰岛素的分泌发挥降糖作用的质量大打折扣。为了延长GLP-1的生理作用，利拉鲁肽对GLP-1的结构进行了修饰。主要是在内源性人GLP-1的指定位置加入一个16碳脂肪酸侧链，而这个脂肪酸是在人体内存在的，对人体没有危害。加入脂肪酸的侧链，将原来容易被降解的7-9氨基酸分子进行包裹，包裹后DPP-4酶就不容易对其进行降解，但并不是不会降解，是减弱了降解的力度，这样一个经过修饰的GLP-1包裹了容易被酶降解的部分以后，延长了修饰后的GLP-1在体内的生物时间，这就是利拉鲁肽。它具备了内源性GLP-1的功能，同时不容易被DPP-4酶降解，这样就加大了GLP-1在体内的生理作用。 半衰期：12-14小时 通过对人胰高糖素样多肽-1的一个氨基酸进行更换，并增加一个短的脂肪酸侧链而制成的liraglutide (胰高糖素样多肽-1类似物)，能克服胰高糖素样多肽-1应用时需要持续静脉输注/持续皮下注射的缺点，仅通过每日一次注射就能达到良好的降糖作用以及多种降糖以外的益处。 利拉鲁肽只是对人GLP-1进行了少量的结构修饰，它和人体GLP-1的同源性高达97%。同时，通过酰基华与白蛋白结合。 * 讲到与艾塞那肽的区别，首先要讲同源性。艾塞那肽只有53%的氨基酸同源性，而利拉鲁肽有97%，因此带来抗体生成的不同。从美洲希拉毒蜥的唾液中提取的39肽， Liraglutide: greater homology to native human GLP-1, less antibody formation Antibody data are from a meta-analysis of all LEAD studies (data on file). * * Hans Christian Hagedorn 1923 胰岛素第一次用于治疗糖尿病， 1938鱼精蛋白锌胰岛素(PZI)（诺和公司）， 1953lente长效胰岛素，由于动物胰岛素存在提纯不好，抗体反应等缺点， 1973单组分胰岛素被纯化，但是仍不能解决动物胰岛素存在的根本问题；到1987第一支人胰岛素问世，并于同年应用于人，因为与