肿瘤上皮间质转化课稿.ppt

肿瘤上皮间质转化 及其调控因素 病理教研室 施 琳 上皮细胞是一种有粘聚性的细胞，组成上皮组织，覆盖在机体表面和多个器官管腔内表面。鳞癌、腺癌、移形上皮癌等上皮来源的恶性肿瘤归属此范畴。 上皮细胞的特征：细胞之间有紧密连接，细胞与基底膜的附着有极性。具有相对稳定和不可移动性。 间质细胞是间质及结缔组织的主要组成成分，分散存在于细胞外基质中。 间质细胞的特征：结构松散，细胞相对没有极性， 两类细胞形态学差异 由于各自的基因/蛋白表达差异 上皮-间质转化(epithelial-mesenchymal transition,EMT) 在胚胎形成和组织修复再生、器官纤维化等方面起着关键作用。 EMT概念的提出 1982年, Greenburg等发现晶状体上皮细胞可在三维胶原凝胶培养中形成伪足并转化为间质细胞样形态, 首次提出了EMT概念。 ——Greenburg,et al. J Cell Biol,1982,95,333-339 目前研究发现EMT是肿瘤转移的“第一步”，其与肿瘤的发生、发展有关，癌细胞发生EMT后能获得更强侵袭和转移能力，还对肿瘤细胞的耐药性产生影响。 肿瘤EMT现象的实质 具有上皮来源特征性的肿瘤细胞, 通过EMT获得间质细胞样的高迁移运动、侵袭浸润能力 EMT现象判定的4个标准 第一届关于EMT的瑞士Boden国际会议提出： 细胞极性的丧失 出现纺锤形样等成纤维样的细胞形态 出现板状/丝状伪足 侵袭运动性增强 E-粘附蛋白（E-cadherin） 横跨细胞膜，其胞外部分使得相邻的细胞之间紧密相互结合，胞内部分与α-联蛋白、β-联蛋白以及α-肌动蛋白形成数种复合物，使得细胞间有着强大的物理性连接，是维持上皮细胞特性的重要分子。 表达降低或丢失是EMT最重要的标志性变化。当丢失后， β-联蛋白转位到细胞核内，与LEF(一种转录因子，淋巴增强结合因子）结合调控转录。 N-钙粘蛋白（N-cadherin）↑ 神经细胞粘着分子是脊椎动物中最主要的不依赖于钙离子的细胞粘连分子，在正常上皮细胞基本无表达或很少有表达 间质细胞来源的骨架蛋白之一， 介导成纤维细胞的移动。 波形蛋白（Vimentin） ↑ 细胞骨架蛋白之一，特异性的分布于间质细胞中，在上皮细胞中不表达， 表达异常增多导致细胞骨架蛋白发生变化，使得上皮源性细胞具有成纤维细胞样特性，更易于迁移游动。 分子标志物变化特征 下调上皮细胞粘附相关分子，上调间质细胞特征相关分子及表达各种ECM相关蛋白。 细胞间粘附丧失，破坏基底膜和ECM及细胞骨架的重建导致细胞迁移和运动能力增强。 EMT调控因素研究进展 microRNA 非可控性炎症 肿瘤干细胞 肿瘤相关巨噬细胞 MicroRNAs与EMT MicroRNAs(miRNAs)是近年来发现的一类长度为19-25 个核苷酸的非编码小分子RNA，由具有发夹结构的、约70-90 个碱基大小的单链RNA前体经过Dicer 酶加工生成, 具有基因转录后调控作用。它主要通过与靶基因mRNA 3’非翻译区(3’ untranslation region, 3’ UTR)的完全或不完全配对，降解靶基因的mRNA 或抑制其翻译，从而参与调控个体发育、细胞凋亡、增殖及分化等生命活动。 近年来，miRNAs 已经迅速发展为肿瘤等疾病潜在的重要分子标志物, 发挥着类似于癌基因或肿瘤抑制基因的功能。 与EMT负相关的microRNA(抑制) microRNA-200c表达在乳腺癌中与E-Cad的表达呈负相关(2007年首次发现), 影响胰腺癌多种上皮标记物表达调控EMT microRNA-429通过调控EMT,降低卵巢癌的侵袭和转移 microRNA-23b, microRNA-29c, microRNA-203抑制肿瘤EMT 与EMT正相关的microRNA(促进) microRNA-9能增加EMT中间质来源标记物的表达,下调上皮标记物E-cad microRNA-31通过抑制TIAM1增强结肠癌的侵袭和迁移能力 microRNA-155参与到TGF-β诱导的EMT中 过表达microRNA-194的肝癌细胞系其侵袭性明显降低 microRNA与耐药 microRNA-200c下调提示卵巢癌患者化疗敏感性极低, 预后更差, 术后生存期短 耐药的乳腺癌患者microRNA-448表达下调 非可控性炎症与EMT 早在1893年, Virchow提出炎