药物性肝病课稿.ppt

五、肝损伤对化疗的不良影响 肝源性凝血因子缺乏 低白蛋白血症 药物性肝损 出血 抗感染 造血恢复 被迫减少化疗药物剂量 推迟化疗、终止化疗 可发展为肝功能衰竭 死于肝损 失去治疗机会 长期生存率降低 轻中度 重度 肿瘤进展、复发 血液疾病相关性肝损伤 抗肿瘤药物相关性肝损伤 Petronijevic 等2013年回顾分析了38个国家6370例肝功能衰竭患者的 临床资料，发现因DILI引起的肝衰竭中，抗肿瘤药物位居第二位， 占11.9%。 抗肿瘤药物可能通过以下3种途径引起肝脏损害： 直接损伤肝细胞 使肝脏基础病加重特别是病毒性肝炎 由于潜在的肝脏疾病改变药物的代谢和分泌，使作用时间延长，增加毒性。 抗肿瘤药物相关性肝损伤 一、常见引起DILI的抗肿瘤药物 烷化剂 环磷酰胺偶有引起肝功能异常的报道 异环磷酰胺的肝不良反应不常见，肝功能异常的发生率约为3% 亚硝脲类 该类药物可减少肝脏谷胱甘肽储备，增加肝脏的氧化损伤风险 卡氮芥引起TBIL、ALP、AST升高比例为20-25%；链脲霉常引起肝细胞损伤DILI 抗代谢类 该类药物主要在肝脏代谢，肝损害表现复杂多样化 如：阿糖胞苷、氟尿嘧啶、脱氧氟脲苷、吉西他滨、甲氨蝶呤 抗肿瘤药物相关性肝损伤 一、常见引起DILI的抗肿瘤药物 抗微管类 长春碱类可引起一过性转氨酶升高 依托泊甙在大剂量使用时可引起BIL、转氨酶.ALP升高 紫杉类通过肝细胞色素P450代谢、胆汁排泄。 铂剂 铂剂-标准用量可引起转氨酶轻微升高，，偶引起脂肪变性和胆汁淤积 抗肿瘤抗生素 蒽环类类抗生素-阿霉素、米托蒽醌、丝裂霉素、氮烯咪胺 治疗选择 停止药肝损肝药物的再次应用 保肝降酶降黄药物的应用 激素的应用 中药的应用：茵陈蒿汤等 人工肝血液净化的应用 肝移植 特异性药物治疗 (1)N一乙酰半胱氨酸 (2)还原型谷胱甘肽 (3)多烯磷脂酰胆碱(易善复) (4)腺苷蛋氨酸(思美泰) (5)前列腺素E (6)熊去氧胆酸(UDCA) (7)复方甘草甜素 (8)皮质激素  1、N-乙酰半胱氨酸（急性重症） （1）8h给药，最迟36h内给药； （2）急性对乙酰氨基酚中毒 先用140mg/kg负荷量 后用70mg/kg · 4h，连续15～20次 口服应稀释成5%溶液 静脉加入300ml 5% GS（静滴＞1h） （谷胱甘肽不能进入细胞） 优思弗的作用机制 UDCA 作用机制 免疫调节 抑制胆固醇 的合成，促进其 排泌和转化 炎症抑制 拮抗疏水性 胆酸细胞毒 保护肝细胞 清除自由基 抗氧化 促进胆酸排 泌并抑制其 重吸收 * 糖皮质激素使用 糖皮质激素的应用尚存在争议 肝衰竭早期 ，若病情发展迅速且无重感 染，出血等并发症者，可酌情使用; 对于DILI相关的自身免疫性肝炎，激素有 效 liver 全中国各省份药物性肝炎登陆 吉大一院：487例 肝胆医院、传染病院等登陆500余例。 勇于攀登 超越自我 ALP2ULN 目前认为与细胞色素P450酶(CYP450)代谢激活、细胞内钙稳态破坏、线粒体损伤、细胞凋亡、自身免疫激活、胆汁淤积和胆小管损伤等机制有关。 有学者认为在肝酶谱水平升高,AST或ALT3×正常值上限(ULN)或碱性磷酸酶1.5×ULN),同时伴有胆红素水平升高(3 X ULN),可能意味着严重的肝损伤并且应立即停止使用可疑致病药物。 常有发热、乏力、纳差、黄疸和血清转氨酶升高，ALP和白蛋白受影响较小，高胆红素血症和凝血酶原时间延长与肝损严重度相关。病情较轻者，停药后短期能恢复（数周至数月），重者发生肝功能衰竭，出现进行性黄疸、出血倾向和肝性脑病，常发生死亡。 有学者认为在肝酶谱水平升高,AST或ALT3×正常值上限(ULN)或碱性磷酸酶1.5×ULN),同时伴有胆红素水平升高(3 X ULN),可能意味着严重的肝损伤并且应立即停止使用可疑致病药物。 大部分药物引起的胆汁淤积使肝细胞毛细胆管型胆汁淤积，伴有一定程度的门脉炎症和肝实质的损伤，仅少量产生小胆管型黄疸或独立胆管损伤。 优思弗在临床上均已证实对各种肝病引起的胆汁淤积以及PBC、PSC，药物性胆汁淤积等都有确切的疗效。其药理基础主要是基于以下几点： 1，优思弗可以促进胆酸排泌并抑制其重吸收，从而降低内源性胆汁酸浓度，缓解胆汁淤积症状 2.服用优思弗后，胆汁中UDCA的浓度显著的增加，相应的疏水性胆汁酸的浓度就会下降。从而，亲水性UDCA可以起到拮抗疏水性胆酸的细胞毒， 起到稳定和保护肝细胞膜的、 3.优思弗还可以抑制胆固醇的合成，促进其排泌和转化，优思弗对胆固醇代谢的这两种作用都有助于降低胆汁内的胆固醇饱和度，使结