分子流行病学.ppt

分子流行病学 （ Molecular Epidemiology） 第 一节 概述 分子流行病学是在流行病学研究中应用生物标志（或生物学测定），检测人群样本的生物化学和分子变化，评价个体暴露水平和剂量、疾病早期或癌前期对暴露的效应以及个体对致癌物的易感性差异，分析环境暴露因素与宿主易感性（包括先天遗传和后天获得性）的交互作用，是流行病学的一门新的分支学科。 Numbers of Papers with Subject Words “Molecular Epidemiology” on Medline 狭义的分子流行病学定义 分子流行病学的广义定义 以流行病学现场研究为基础，结合相关的生物标志检测，把宏观研究与微观研究相结合，揭示和解析暴露与疾病之间的“黑匣子”之迷。 肿瘤分子流行病学的概念框架 （Conceptual framework）  把分子生物学和流行病学结合(merge) 起来，探索肿瘤的病因及其预防策略。 第 二节 生物标志 生物标志 暴露到疾病这个连续过程中可测量的、能反映功能或结构变化的细胞、亚细胞、分子水平的物质。 （1）暴露标志（exposure marker）：包括内剂 量(internal dose) 和生物学效应剂量 （ Biological effective dose）标志。 (2) 效应标志（effective marker）： 包括早期生 物学效应（early biological effects）等疾病 标志。 (3) 易感性标志（susceptibility marker）：宿主 对疾病发生、发展的易感程度的生物学标志。 1、内暴露剂量 内暴露标志的剂量是指被宿主吸收的外源性暴露物质的量，这是外源性物质进入人体的可靠依据。 内剂量的测定（ internal dose meters）已被广泛地应用于测定人体对外源性致癌物和有毒物的暴露水平。 高敏感度的分析方法和免疫测定使对不同细胞、组织和体液中的低浓度的化学致癌物及其代谢产物的测定成为可能。 内暴露剂量生物标志可反映机体在吸收、代谢的生物转运过程中的个体差异，并可定量地显示体内组织和器官的实际暴露水平和分布。 在进行研究设计时，要充分考虑暴露物在体内的半衰期。 内暴露剂量包括对化学毒物、饮食中的营养素和可能致癌剂以及微生物感染的测定。例如： 吸烟 - 血或尿中的烟草代谢产物可丁宁浓度 多环芳烃 - 尿中的1- 羟基芘水平 饮食暴露- 黄曲霉毒素B1(AFB1)和尿中N-亚硝基化合物（ N - nitroso compounds）的浓度、血液中营养素水平 工作暴露和环境污染 - 血清或脂肪组织中的杀虫剂DDT（dichloro-diphenyl-trichloroethane）、多氯联苯PCBs（polychlorinated biphenyl）、二氧杂芑（Dioxins）环氧化物含量 吸烟和环境污染 - 尿中的致突变因子（mutagenicity）的测定。 2、生物有效暴露剂量 测定致癌物的生物有效暴露剂量，即检测与靶组织细胞内DNA或蛋白质相互作用的致癌物或其反应产物的含量，或测定能代表靶器官和组织的生物有效剂量的血液蛋白质加合物的浓度。 生物有效暴露剂量是比外暴露标志和内暴露标志更具证明力的生物标志。 在肿瘤分子流行病学研究中，由于常常不易取得所有研究对象靶组织的DNA，需要采用替代性的生物标志。 局限性 ：靶细胞的 DNA加合物和替代生物标志的关系还有待确定 ；检测结果一般仅能反映过去数月内对该致癌物的暴露，而不代表过去数十年的暴露水平。 二、效应标志 1、早期生物效应（early biological response）：反映疾病谱中多阶段致癌的结果。由于结合到靶组织上的外源性物质的持续作用，引起组织细胞的生物改变，从而产生疾病前期的生物标志。 早期生物效应包括体细胞的改变 如：染色体畸变（aberrations） 小片段缺失（small deletion or less of heterozygosity） 点突变（point mutation） 体细胞基因突变的形式和特征的研究可提示特异性突变点与特异性环境暴露的关系，因此特异性的基因突变有可能作为特异性环境暴露的指征。 2. 癌基因和抑癌基因 癌基因（oncogen） 原癌基因