南台科技大学化材系专题报告.doc

合成各類型柳醛 2-芳香基-4-(1H-苯騈咪唑-2-基甲基)半卡腙以及鎳金屬錯合物之合成研究 施美秀*,林筱齡,鄭百倩,張維穎,楊婷雅 中文摘要 利用3-芳香基雪梨酮1為起始物，與N-氯琥珀醯亞胺（NCS）作用可輕易地合成出3-芳香基-4-氯基雪梨酮2 ，3-芳香基-4氯基雪梨酮2在乙酸乙酯溶劑下，藉由氫氯酸進行酸性解作用，可成功地獲致α-氯醯基芳香肼氯化氫4；由於α-氯醯基芳香肼氯化氫4具有特殊的反應活性，可利用其為反應起始物合成許多有用的前導物。本研究利用α-氯醯基芳香肼4設計合成大基團的四芽基配位體，並進行金屬錯合物之合成、配位研究以及抗癌活性探討。 關鍵字：α-氯醯基芳香肼、半卡肼、半卡腙配位體、金屬錯合物 簡 介 生物體內存在有鈉、鉀、鈣、鎂、鐵、銅、鉬、錳、鈷、鋅等十幾種元素，它們能與體內存在的糖、脂肪、蛋白質、核酸等大分子配體和氨基酸、核苷酸、有機酸根、O2-、Cl-、HCO3-等小分子配體形成各種有機金屬配位化合物。這些金屬離子在生化過程中扮演觸媒角色，例如蛋白質形成過程中，必須經由金屬離子的錯化物形成始能使氮固定。動物體血液內的鐵離子為氧分子的攜帶者；維他命B12 為含有鈷離子的錯合物，此皆為人體的基本需求；而植物體內的葉綠素乃是鎂離子的錯合物；甚至於連生物體內都不存在的金屬，例如：鉑，錸及鍺等，都可以使用在生物體內。金屬物質之所以有如此多樣性及複雜性，是由於有不同氧化還原的狀態及能力，不同的配位數目及結構，甚至於依配位基的不同特性而有不同的性質，而使金屬錯合物的性質有別於有機物質。故目前有機金屬配位化合物的研究，尤其是著重於金屬藥物的研究，更是熱門的計畫主題。以金屬藥物的研發而言，一般都認為金屬，尤其是過渡金屬是對人體細胞相當有害的，誠如「水能載舟亦能覆舟」一樣，相對的，這些金屬物質，尤其是過渡金屬，就會對一些癌細胞或不良的細胞是具相當殺傷力的藥物。所以如何增加其選擇及專一性，便是發展金屬藥物改良的主要目標之一。事實上，大部份金屬的性質，都可利用不同的配位基來改良及調節其金屬作用力的強弱。換句話說，與配位基形成的金屬錯合物，不僅降低其毒性，同時亦可改善金屬中心的反應性。金屬配位化合物在臨床上的用途，不勝枚舉，舉例來說如含鐵離子的Fe-fumarate可治療貧血症、含鈷離子的Vitamin B12可治療腳氣病、含鋅離子的Zn-pyrithione 為一種抗黴菌劑，是皮膚用軟膏、含鉍離子的K3Bi(citrate)2可抗幽門桿菌，是一種胃潰瘍藥。在使用金屬藥物於臨床上的另一觀念，就是「過猶不及」。有些金屬離子在生物體內的濃度太低時，會導致病變或是無治療效用，但是使用過量時，也會累積產生毒性，因此如何調整金屬藥物到適當的反應濃度，也是相當重要的。金屬藥物常常很難用其他藥物取代，甚至於置換成其他的金屬。因此，金屬藥物的研究在未來數年會是一個相當有潛力的發展方向，在發展金屬藥物中，金屬抗癌藥的研發更是化學家的拿手好戲。 最近中草藥之研究相當受到囑目，以對中藥有效成分之研究為例，往往發現粗提時物理活性顯著，隨著提取物純度的提高，其活性反而降低。科學家究其原因推測可能一是失去了含量甚微的，且尚未被發現的有機分子；二是消除了無機成分（主要是微量元素），而以後者可能性為大。對此，傳統的解釋往往簡單地歸咎於有機分子的某些基團在分離過程中受到破壞。然而近年來興起的“中藥配位化學學說”認為，中藥有效化學成分既不單純是有機分子，也不單純是微量元素，而往往是由有機分子和微量元素組合的配位化合物。如根據中國中醫藥信息雜誌所載，石膏與阿司匹林配用時退熱療效顯著增加，可能就是阿司匹林與鈣或其他微量元素協同作用所致。故本學生專題乃著注於金屬藥物的研發，一方面開發新的配位體，合成金屬配位化合物，利用光譜及X-ray分析，探討研究其配位情形，另一方面進行抗癌活性探討，俾有助於化學醫藥的發展。研究目的 文獻記載，在N,N-二甲基甲醯胺（DMF）為反應溶劑下，利用3-芳香基雪梨酮 1為起始物，與N-氯琥珀醯亞胺（NCS）作用可輕易地合成出3-芳香基-4-氯基雪梨酮2，但是此合成方法必須謹慎控制條件，否則會而生成3,4-二芳香基雪梨酮3，因而降低預期產物的產率，並增加後處理的困難度。由於雪梨酮氯化物在溶劑中相當不安定，因此改以10%的硫酸水溶液為反應溶劑，以NCS為氯化試劑，在常溫下進行攪拌懸浮反應，則可合成出高產率的3-芳香基-4-氯基雪梨酮2，且經過長時間的反應，也不會造成產物的分解，如流程一所示。由於α-鹵醯基芳香肼4同時擁有兩種性能完全不同的官能基，一是親核活性強的胺基，另一是親電性強的鹵醯基，故可進行各種反應以合成各類型衍生物；經由Kenner和Mackney的研究成果，很容易令人聯想到，若利用3-芳香基-4-氯基雪梨酮2當作反應起