受体丝氨酸苏氨酸激酶.ppt

第六节 酶偶联膜表面受体介导的信号通路 ◆受体蛋白既是受体又是酶，一旦与配体结合即激活受体胞内段的酶活性 ，又称催化受体 (catalytic receptor)。 ◆这类受体结构的共同点是：①通常为单次跨膜蛋白；②接受配体后发生二聚化而激活，起动其下游信号转导。 ◆至少包括5类。 已知六类： ①受体酪氨酸激酶 ②酪氨酸激酶连接的受体 ③受体酪氨酸磷脂酶 ④受体丝氨酸/苏氨酸激酶 ⑤受体鸟苷酸环化酶 ⑥组氨酸激酶连接的受体（与细菌的趋化性有关） （一）受体酪氨酸激酶 1.酪氨酸酶 酪氨酸酶① 受体酪氨酸激酶 为单次跨膜蛋白，在脊椎动物中已发现50余种 ② 胞质酪氨酸激酶 如，Src家族、Tec家族、ZAP70、家族、JAK家族等 ③ 核内酪氨酸激酶 如Abl和Wee 受体酪氨酸激酶： （receptor protein tyrosine kinases，RPTKs） * 胞外区，是结合配体结构域 配体是可溶性、膜结合的多肽 or 蛋白类激素 包括，胰岛素 ＆ 多种生长因子 * 胞内段，是酪氨酸蛋白激酶的催化部位 具有自我磷酸化位点（图8-25）。 * 胞外配体与受体结合 引起构象变化 导致受体二聚化（dimerization） 形成同源 or 异源二聚体 * 胞内段，相互磷酸化的酪氨酸残基 激活受体本身的，酪氨酸蛋白激酶活性 * 这类受体主要有EGF、PDGF、FGF等（图8-26） 2、信号分子间识别的结构域 * RAS（小G蛋白）与受体-配体复合物结合时 需要信号转导分子 存在50~100个氨基酸构成的结构域 在不同的信号转导分子间，具有很高的同源性 * 结构域的作用 介导信号分子的相互识别、连接 形成不同的信号转导途径 如，电脑的接口一样 把不同的设备连接起来，形成信号转导网络 胞信号分子识别有关的结构域，主要有： * SH2结构域（Src Homology 2 结构域） 约100个氨基酸组成 介导信号分子，与含磷酸酪氨酸的蛋白分子结合 * SH3结构域（Src Homology 3 结构域） 约50~100个氨基酸组成 介导信号分子，与富含脯氨酸的蛋白分子结合 * PH结构域（Pleckstrin Homology 结构域） 约100~120个氨基酸组成 可与膜上磷脂类分子PIP2、PIP3、IP3等结合 使含PH结构域蛋白，由细胞质中→转位到细胞膜上 3、RAS信号途径 受体酪氨酸激酶（RTKs）结合信号分子 → 形成二聚体，自磷酸化而活化 → 活化的RTK激活RAS（G蛋白）→ 引起蛋白激酶的磷酸化级联反应（图8-27） * Ras蛋白 释放GDP、结合GTP的被激活 需要鸟苷酸交换因子（GEF，如Sos）参与 * Sos有SH3结构域，但没有SH2结构域 不能直接，与受体结合 需要接头蛋白（含有SH2、SH3） 如，Grb2的连接 通过SH2，与受体的磷酸酪氨酸残基结合 接头蛋白－SH2－受体 ∣ SH3－Sos（GRF）－活化膜上的Ras * Ras本身的GTP酶活性不强 需要GTP酶活化蛋白（GAP）的参与 使Ras结合的GTP水解、失活 GAP具有SH2结构域，可直接与活化的受体结合。 * Ras蛋白→与Raf N端的结构域结合，并使其激活 Raf：丝氨酸/苏氨酸（Ser/Thr）蛋白激酶 （又称MAPKKK） * Ras本身的GTP酶活性不强 需要GTP酶活化蛋白（GAP）的参与 使Ras结合的GTP水解、失活 GAP具有SH2结构域，可直接与活化的受体结合。 * Ras蛋白→与Raf N端的结构域结合，并使其激活 Raf：丝氨酸/苏氨酸（Ser/Thr）蛋白激酶 （又称MAPKKK） * 活化的Raf，结合并磷酸化另一种蛋白激酶MAPKK 使其活 * MAPKK又使MAPK（蛋白激酶）的苏氨酸/酪氨酸残基 使之激活 化 * MAPK为有丝分裂原活化蛋白激酶 （mitogen-activated protein kinase，MAPK） 属丝氨酸/苏氨酸激酶 活化的MAPK → 细胞核，可使许多转录因子活化 如，将Elk-1激活，促进c-fos，c-jun的表达。 RTK-Ras信号通路可概括如下： 配体 → RTK → adaptor → GEF → Ras → Raf （MAPKKK）→ MAPKK → MAPK → 进入细胞核 → 转录因子 → 基因表达。（如图） 胰岛素受体介导的信号转导 ?? 胰岛素受体 * 属于受体酪氨酸激酶 由α、β组成的，4聚体型受体 * β亚基具有激酶活性 可将胰岛素受体底物（IRSs）磷酸化（图8-28） * IRS作为多种蛋白的停泊点