慢性病毒性肝炎与机体固有免疫应答.doc

慢性病毒性肝炎与机体固有免疫应答 白雪帆 张 野 第四军医大学唐都医院全军感染病中心 （西安 710038） 抗病毒免疫应答是病毒感染后机体对抗病毒感染、使疾病过程减轻缩短最终恢复并使机体具备防护再次感染的能力的反应。在机体抗感染免疫过程中，特别是在病毒感染的早期，是以固有免疫（innate immunity）为主，固有免疫应答在机体非特异性抗感染免疫中具有重要意义，在获得性免疫应答的启动、调节和效应阶段也发挥重要作用。 一、固有免疫细胞 执行固有免疫作用的细胞主要包括：单核吞噬细胞、树突状细胞，自然杀伤细胞、自然杀伤T细胞、γδT细胞和B1细胞等，它们是固有免疫的主要执行者。目前针对肝炎病毒感染的研究热点主要集中于树突状细胞自然杀伤细胞自然杀伤T细胞。 1、树突状细胞 树突状细胞（dendritic cell, DC）由Steinman和Cohn于1973年首先发现[1]，因其表面具有星状多形性或树枝状突起而得名。DC具有其他细胞所没有得形态特点和运动能力，分布十分广泛。DC不但具有吞噬能力，而且是迄今已知的功能最强的抗原提呈细胞，可以有效刺激T淋巴细胞和B淋巴细胞活化，从而将固有免疫和获得性免疫有机地联系起来。 抗病毒T细胞活化，特别是在初次免疫应答阶段，极大的依赖于单核细胞源性DC的功能。病毒进入人体组织器官后遭遇的第一种免疫细胞就是位于表皮、真皮以及粘膜的不成熟DC，这些不成熟DC担当外周组织免疫系统哨兵的角色，也存在于肺组织的上皮细胞和间质细胞中。不成熟DC能够捕获并处理病毒抗原，形成包含主要组织相容性复合物（MHC）分子和结合肽的复合物。来源于受损组织或微生物产物的信号可以触发DC向引流淋巴组织的迁移，迁移过程中，DC逐渐发育成熟并获得一系列特征性的表面标志，由此成为了免疫系统中最强的抗原提呈细胞。成熟的DC可有效地活化静息的T淋巴细胞，活化的T细胞可以进入感染的部位，消灭病毒感染的细胞。因此，病毒和DC之间的相互作用对于病毒感染的结果及其致病机理都十分重要。 Beckebaum等[2]及Arimas等[3]均在HBV感染者的DC中检测到HBV DNA及HBV mRNA这提示DC可能也是HBV侵袭的肝外宿主，HBV通过对血液和骨髓中DC前体细胞的直接感染改变DC的表型和功能[2]。而在非病毒性肝炎导致的慢性肝病患者中DC功能正常[4]，进一步证实了上述观点。但也有研究者认为在DC内检测到的HBV DNA和mRNA是DC对游离于外周血的HBV颗粒非特异性摄取的结果[5]，HBV感染者的DC胞浆中也并未检测到前S1转录体和HBV前基因组转录所必需的HNF 1和HNF 4α[6]，在野生型和重组型HBV感染的DC中也都未发现共价闭合环状DNA（cccDNA）的存在[5]。虽然HBV是否能够感染DC尚未确定，但DC功能的损伤是慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B, CHB）患者体内T细胞和B细胞呈现低反应的主要原因。王福生教授就对分别CHB和健康人的外周血单个核细胞（peripheral blood mononuclear cell, PBMC）进行离体培养，在多种细胞因子和趋化因子的作用下均可诱导出成熟DC的典型形态学标志。然而，CHB患者的DC无论是在数量上还是在增殖能力上与健康人相比都有显著的降低，特别是CHB患者DC表面的HLA-DR, CD80和CD86的表达水平均较健康人显著降低。同种混合淋巴细胞反应(allogenic mixed lymphocyte reaction, AMLR)也证实CHB患者的DC在诱导特异性免疫应答和产生IL-12能力方面显著下降[7]。Beckebaum等的研究也发现，CHB患者的DC的数量和表达共刺激分子的水平下降，同种免疫刺激活性受损，这些DC在受到前炎症因子的刺激后，共刺激分子表达和IL-12的分泌水平均升高，同种免疫刺激活性部分修复，但仍略低于健康人[2]。van der Molen的研究发现，阿德福韦酯治疗6个月后，随着HBV 载量下降和ALT水平的复常，髓样DC（myeloid dendritic cell, mDC）的水平明显升高，基本达到健康者水平，mDC的同种免疫刺激活性，分泌肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor alpha, TNF-α）和IL-12的能力在治疗后也显著增强，但浆细胞样DC（plasmacytoid dendritic cell, pDC）却没有明显变化[8]。Zheng等[9]对应用拉米夫定治疗后的CHB患者DC的研究也发现，拉米夫定治疗后DC表达CD1α、CD83和HLA-DR的水平升高，分泌IL-12水平升高，IL-6水平降低。 上述研究结果让科学家看到了应用DC打破CHB患者免疫耐受的可能