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SSIRS临床药理学 一、抗抑郁药发展简介 （一）传统抗抑郁药 1、三环类（TCA） 2、单胺氧化酶抑制剂（MAOI） （二）新型抗抑郁药 1、SSIR 氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、氟伏沙明、 西酞普兰 2、SNRI---万拉法星 3、SARIS---美舒郁（5-HT2拮抗/摄取抑制剂） 4、NaSSA---米氮平（NE和特异性5-HT抗抑郁剂） 5、NDRI---布普品（NE/DA摄取抑郁剂） 6、SARI---曲唑酮、奈法唑酮（5-HT2a拮抗、和弱5-HT摄取抑制剂） 二、SSRI与以往抗抑郁药的不同 （一）作用机制的不同 1、TCA、MAOI能治抑郁症有着重要意义： 每个药都是通过特定的作用位点（SOA）起作用。 MAOI——MAO此酶广泛存在于中枢N系统、肝脏和胃肠道。有MAO-A、MAO-B两型，-A易与5HT或NE等底物结合，-B则与苯乙胺、苯甲胺结合，胺和多巴胺是两者的共同底物。 传统的MAOI广泛地抑制中枢与消化道的MAO（为不可逆及非选择性），故使突触间隙5-HT、NE浓度升高——治疗抑郁， 也产生不良反应，如失眠、口干、便秘、视力模糊、走路不稳、震颤等，尤为是阻断酪胺代谢，使食物中的酪胺不能被肝脏和肠道的MAO灭活，酪胺升高致血压上升——高血压危象。 新型的MAOI为可逆性、选择性MAO-A，大大降低了酪胺效应的危害性，其他副反应也较轻。 TCA涉及的SOA较多，主要影响组胺受体、乙酰胆碱受体 、? -肾上腺素受体、快速钠通道以及抑制突触前膜5-HT与NE再摄取泵。 阻断5-HT与NE再摄取泵——抗抑郁 对其他受体的影响则无治疗效应，只是副作用，特别是对快速钠通道的阻断，可产生膜固定作用，对心脏有毒性作用（见下表）。 特性 效应 ↓H1和H2受体 嗜睡，↑中枢抑制药的作用，体重↑ ↓毒碱Ach受体 口干，视力模糊，窦速，便秘，尿潴留，记忆损害 ↓N末梢NE摄取 抗抑郁（？）；震颤，紧张不安；心速；出汗； ↓乙啶的抗高血压作用； ↑拟交感胺的增压作用； 勃起和射精障碍 ↓N末梢5-HT摄取 抗抑郁（？）；性功能障碍；恶心，呕吐，腹泻厌食； 加重或减轻焦虑（与剂量相关）；乏力；失眠；锥外 系反应；与L-色氨酸、MAOI、芬氟拉明有相互作用， 有时与锂盐产生相互作用 ↓5-HT2受体 抗抑郁（？）；射精障碍 ，低血压，缓解偏头痛减 轻焦虑（？），减轻坐卧不安（？） ↓?1受体 体位性低血压，眩晕可致跌倒造成骨折和硬膜下血肿， 增强抗高血压药的作用 ↓?2受体 阴茎异常搏起， ↓可乐定、x-甲基多巴、氧压二氧乙酸 的抗高血压作用 ↓快速钠通道 复极化作用减慢，室内传导延缓，低浓度时减轻某些心 律失常，也致心律失常，高浓度时癫痫发作 SSRI是专为抑郁症设计合成的药物 抑制5-HT再摄取泵，但不影响Ach、H、a受体及快速钠通道及NE再摄取泵 SSRI的SOA单一，主要阻断突触前膜的5-HT受体，故副反应较传统抗抑郁药轻而少。“单一”是相对的，并不是对NE一点作用都没有，只是比较5-HT是小得多 SSRI对5-HT泵的抑制比NE强100倍↑，氟西汀约为50～60倍。 每种SSRI对DA、H、Ach、a受体的作用强度均不及5-HT泵抑制作用的1/100，说明SSRI对位点的选择性强，明显优于传统抗抑郁药 （二）SOA的差异，致SSRI与TCA在临床上的差异 1、安全性 TCA过量致死，在治疗量5倍时即可致死 为治疗有严重自杀企图的病人时，往往急于控制症状，增量过快、用量过大。而SSRI无需改变剂量，对快速钠通道无抑制作用，过量也无致死危险 TCA有较强抗组胺作用，可增加酒精及苯二氮卓类药的中枢抑制作用，有高度危险性，SSRI没有，相反还略有拮抗酒精的抑制效应 TCA阻断毒碱Ach受体及快速钠通道，可增加其他阻断毒碱Ach受体药的正协同效应，对胃肠蠕动及心内传导有影响。SSRI对毒碱Ach受体影响小，亦无阻断快速钠通道作用，减少了这方面的