临床毒理学-3影响毒作用的因素-2010年秋幻灯片.pptVIP

* 有机磷杀虫剂库马福司（coumafos）分解产物对牛的毒性增加 （二）分解产物： 毒作用影响因素 第一节 化学物因素 第二节 机体因素 第三节 环境因素 第四节 化学物的联合作用 第二节 机体因素 一、物种、品系及个体的遗传学差异 解剖、生理的差异 代谢的差异 修复能力的个体差异 不同物种、种属、品系的动物的解剖、生理、遗传学和代谢过程均有差异。 肝脏分叶数：狗为7叶，兔5叶，大鼠6叶，小鼠4叶 大鼠无胆囊 生殖周期：大鼠和小鼠全年可发情，狗只有在春秋两季两次发情 染色体个数：狗为78条，兔44条，大鼠42条，小鼠40条，人46条。 各种动物的脉率随体重增加而降低。 以人心脏每分钟输出量占总血量的比值为1，则小鼠为20，所以化学物从血浆中清除的半衰期小鼠较人短，相同剂量的化学物对人体的作用时间比小鼠长。这可以部分解释人比小鼠对毒物更敏感。 （一）解剖、生理的差异： 包括量和质的差异，是影响化学物毒性的主要因素。 量的差异意味着占优势的代谢途径不同，可导致毒性反应的不同。 如小鼠每克肝脏的细胞色素氧化酶活性为141活性单位，大鼠为84，兔为22。 代谢酶还存在质的差异 猫缺乏催化酚葡萄糖醛酸结合的同功酶，因而猫对苯酚的毒性反应比其他能通过葡萄糖醛酸结合解毒的动物敏感。 苯胺在猪、狗体内转化为毒性较强的邻氨基苯酚，而在兔体内则生成毒性较低的对氨基苯酚； β-萘胺在人体内经N－羟化可诱发膀胱癌，而豚鼠肝脏内不能将其N-羟化，因而不诱发肿瘤。 代谢酶个体差异（多态性） 乙醇代谢 CYP的人种差异 （二）代谢的差异： 组织器官的修复能力：脑（神经系统）、肝肾、消化道粘膜 修复酶多态性，个体差异 DNA修复缺陷 （三）修复能力的个体差异： 第二节 机体因素 二、宿主其他因素对于毒性作用敏感性的影响 健康状况 年龄 性别 营养条件 遗传缺陷 肝肾疾病 免疫功能的影响 （一）健康状况： 年龄 毒作用 代谢后毒性减弱 代谢后毒性增强 酶活性 幼年 成年 老年 （二）年龄： 一般雄性比雌性动物，对毒物更敏感（乙醇） 主要受激素和遗传因素的影响 （三）性别： 营养不良并不总是引起代谢活性的抑制 四氯化碳的肝毒性下降 黄曲酶毒素致癌性降低 巴比妥酸盐类睡眠时间延长 对乙酰氨基酚的肝毒性增加 限量饮食（dietary restriction, DR） 延长寿命 降低肿瘤的发生率 （四）营养条件： 毒作用影响因素 第一节 化学物因素 第二节 机体因素 第三节 环境因素 第四节 化学物的联合作用 第三节 环境因素 气象条件 季节或昼夜节律 动物笼养形式 外源化学物的接触特征和赋形剂 第三节 环境因素 一、气象条件 温度：58种中的55种化合物在36℃高温环境下毒性最大， 26℃环境下毒性最小；引起代谢增高的毒物如五氯酚、2,4-二硝基酚在8℃毒性最低； 引起体温下降的毒物如氯丙嗪在8℃时毒性最高。 湿度：高气湿可造成冬季易散热，夏季不易散热，增加机体体温调节的负荷。高气湿伴高温可因汗液蒸发减少，使皮肤角质层的水合作用增加，进一步增加经皮吸收的化学物的吸收速度，并因化学物易粘附于皮肤表面而延长接触时间。 气压：影响大气污染物的扩散。气压降低可以因降低氧分压而增加CO的毒性。 二、季节或昼夜节律 表 动物的昼夜、季节节律影响 种属 试 剂 给药时间 毒作用表现 小鼠 苯巴比妥 2:00 pm 睡眠时间最长 2:00 am 睡眠时间最短 人 水杨酸 8:00 am 排出速度慢，体内停留时间长 8:00 pm 排出速度快，体内停留时间短 大鼠 苯巴比妥钠 春 季 睡眠时间最长 秋 季 睡眠时间最短 第三节 环境因素 第三节 环境因素 三、动物笼养形式 每笼动物数:如大鼠为群居性动物，单独笼养会使大鼠烦躁易怒，凶猛具有攻击性。 密闭笼与开放笼 第三节 环境因素 四、外源化学物的接触特征和赋形剂 接触途径：生理性途径、非生理性途径 静脉注射≈吸入腹腔注射≥肌肉注射＞皮下注射＞皮内注射＞经口经皮 接触持续时间：短期、长期 接触频率：一次、分次 溶剂或助溶剂：稀释度（浓度）、容积 毒作用影响因素 第一节 化学物因素 第二节 机体因素 第三节 环境因素 第四节 化学物的联合作用 第四节 化学物的联合作用 两种以上化学物同时或先后作用于机体时产生的交互毒性作用。有五种类型： 非交互作用（non-interaction） 相加作用（addition joint