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临床药代动力学 Clinical Pharmacology Department of Clinical Pharmacology 第一节 药物代谢动力学 动力学模型 药代动力学参数 第二节 群体药代动力学 基本概念 临床应用 第一节药物代谢动力学（pharmacokinetics） 药物代谢动力学（pharmacokinetics）是应用动力学模型和计算公式阐明药物的体内过程随时间而改变的量变规律，从而揭示药物在体内的位置（房室）以及药物浓度与时间的关系，以便更好地了解药物的作用和指导临床合理用药。 一、动力学模型 药物的体内过程是随时间而不断变化的动态过程。为了定量地分析该动态过程，常采用适当的模型以简化复杂的生物系统，进而用数学公式对其模型进行描述。 动力学模型的建立是将身体视为一个系统，系统内部按动力学特点分为若干房室（compartments）。 房室被看成是一个假想的空间，它的划分与解剖部位或生理功能无关，只要体内某些部位的转运速率相同，均可归为同一房室。 在多数动力学模型中，药物即可进入该房室，又可从该房室流出，称为开放系统（open system）。 1.开放性一室模型（open one compartment model） 该模型假定身体由一个房室组成。给药后药物可立即均匀地分布在整个房室，并以一定速率从该室消除。 将属于一室模型的药物单次静脉注射，用血药浓度的对数对时间作图可得一条直线，即药-时曲线呈单指数衰减。 一室模型对于用药代动力学方法来分析口服或肌内注射后药物的血浆浓度非常有用，因为在吸收过程中，药物分布相是被掩盖。 开放性二室模型（open two compartment model） 该模型假定身体由两个房室组成，即中央室与周边室。药物首先进入中央室，并在该室瞬间均匀地分布，而后才较慢地分布到周边室。 该模型还假定，药物仅从中央室消除。将属于二室模型的药物单次快速静脉注射，用血浆药物浓度的对数对时间作图可得双指数衰减曲线。 药-时曲线的开始阶段，血药浓度下降很快，称分布相（?相），它主要反映药物自中央室向周边室的分布过程。 当分布平衡后，曲线进入较慢衰落的消除相（?相），它主要反映药物从中央室的消除过程。 房室模型的选择主要取决于药物与实验设计的精确性。对于某一具体药物来说，准确地选择模型是进行药代动力学分析的关键问题，因为不同的模型，将用不同的计算公式估算其特定的药代动力学参数。 由于实验数据总有误差以及参数计算过程相当复杂，现在已采用先进的药代动力学专用计算机程序包进行。 如国外的PCNONLIN; 国内的3P97、PKBP-NI等。 二、速率过程 房室概念是描述药物在空间的分布，而速率过程则表明药物在体内空间转运速度的特点。 通常，按药物转运速度与药量或浓度之间的关系，可将药物在体内的转运过程分一级、零级和米氏速率过程。 一级动力学过程 （first-order Kinetic process） 一级动力学过程又称一级速率过程，是指药物在某房室或某部位的转运速率（dC / dt）与该房室或该部位的药量或浓度的一次方成正比。 描述一级动力学过程的公式 dC —— = －KC dt (C为药物浓度，Ｋ为一级速率常数) 上式积分，得：C = C0 ? e-kt (C0为药物起始浓度) 上式改为常用对数式,则： K log C = logC0 －——t 2.303 可见，将t时药物浓度的对数对时间作图，可得一条直线，其斜率为-K/2.303。 三、药代动力学参数 血药浓度-时间曲线下面积(AUC) 生物利用度（bioavailability）） 半衰期（half-life, t1/2） 表观分布容积（Vd） 稳态血药浓度与平均稳态血药浓度 总体清除率 （total body clearance, TBCL） * * 第三章 临床药代动力学 X0 C1VVd Ka K E 一室模型 Time Concentration 一室模型 X0 C1V1 C2V2 Ka K12 K21 K10 E 二室模型 Time Concentration alpha beta 二室模型