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生物标志物与危险度评定Biomarker and Risk Assessment 提 纲 一、生物标志物 二、危险度评价 三、生物标志物在危险度评价中的作用 四、生物标志物的有效性及评价 五、问题与展望 生物标志物Biomarker 反映生物体系与环境因子(化学的、物理的或生物学的) 相互作用所引起的任何可测定的改变,包括生化、生理、免疫和遗传等多方面的改变,这些改变可发生在整体、器官、细胞、亚细胞和分子水平上。 生物标志物的分类 暴露生物标志物 Biomarkers of Exposure 效应生物标志物 Biomarkers of Effects 易感性生物标志物 Biomarkers of Susceptibility Stages linking exposure to chemicals with clinical disease. Relation of events and biomarker classification (Albertini, 2001) 暴露生物标志物Biomarkers of exposure 暴露生物标志物指机体内可测量的外源性物质、代谢产物、外源性物质或其代谢产物与靶分子或靶细胞相互作用的产物。 暴露生物标志物与内剂量（internal dose）生物指标本质上意义相同，后者更强调其与重要器官或组织有害作用（adverse effects）间的关系。 效应生物标志物Biomarkers of Effects 指机体内可测量的生化、生理、行为或其它改变，这些改变可引起确定的或潜在的健康损害或疾病。 易感性生物标志物Biomarker of Susceptibility 指能使个体易于受化学、物理等有害因素影响的一些改变,是由于其先天遗传性或后天获得性缺陷而反映出其反应能力的一类标志物,其特点是在暴露前就已经存在。 人群对环境有害因素有不同的易感性,个体对环境因素所致疾病的易感性受遗传因素和非遗传因素影响,后者如年龄、疾病状况、营养等,多数情况下指遗传易感性。 基因多态性常作为易感性生物标志物,机体DNA 修复能力和代谢酶基因是影响机体易感性的重要因素。 理想的生物标志物的特征 与机制紧密相关 敏感性和特异性 标准化的方法 便于现场使用 方法难度 非创伤性 高通量分析 费用适当 Steps to Develop Biomarker发展一个生物标志物的大体步骤 危险度评价Risk Assessment 在人群水平上，定性和定量地评估危害因素导致人类不良健康效应的可能性。主要由四部分组成： 危害鉴定 剂量-反应关系评价 接触评定 危险度描述 非致癌物 危险度评定中的不确定因素Uncertainty 从动物到人 从高剂量到低剂量 从小样本到大样本 三、生物标志物在危险度评价中的作用 暴露生物标志物 降低外暴露评价导致的不确定因素 减少了种属间外推时毒代动力学差异导致的不确定因素 测定与反应（效应）终点直接相关的暴露生物标志物的水平，提高接触评价的特异性。 效应生物标志物 效应生物标志物可在导致发病、死亡、肿瘤发生、体重减轻和组织病理学改变低的暴露下发生改变，可提高危险度评价的敏感性。 种属间或种属内，个体间相同效应生物标志物改变所需要接触剂量的差异，可以用来估算种属间和种属内毒代动力学差异带来的不确定因素的水平，从而降低种属间外推时，毒代动力学差异导致的不确定因素。 可以降低高剂量向低剂量外推导致的不确定因素 通过导致早期效应的机制可以推断低剂量时剂量—反应（效应）关系曲线的形状 直接研究一般人群暴露水平下（低暴露）的剂量—反应（效应）关系曲线 易感性生物标志物 现阶段，增加对个体易感性差异的研究，可以减低小样本向大样本外推时的不确定因素。 个体间毒代动力学和毒效动力学的差异机制的阐明，有利于危险度评价模式由人群向亚人群甚至个体水平过渡，显然提高了危险度评价的精度。 四、生物标志物的有效性及评价 生物标志物有效性 有效性指的是在特定生物系统中，一个生物标志物在多大程度上反映了要求其反映的生物学事件，例如暴露、效应和易感性： 对于实验室研究的科学家而言，有效性包括生物标志物的本质和测试方法的特征，试验方法的敏感性和特异性，及影响测试方法的因素。 对于流行病学家而言，有效性包括测试的阳性预测值和人群归因危险度百分比，人群使用的可行性，现场条件下方法的稳定性，影响该效应的混杂因素或效应修饰因子。 只有经过了有效性评价的生物标志物方可用于危险度评价。 五、问题与展望 生物标志物的局限性 有的化学物找不到合适的生物标志物 新化学物无人群暴露资料 替代生物标志物与靶组织 导致的社会、伦理和经济问题 个体遗传损伤增高如何处理？ 易感性生物标志物如何使用？