李曲祥——含D-乙酰氨基葡萄糖和哌嗪的脲类化合物的合成及表征.doc

含D-乙酰氨基葡萄糖和哌嗪的脲类化合物的合成及表征 ( 1. 淮海工学院 化学工程学院，江苏 连云港 222005； 2. 中国矿业大学 化工学院，江苏 徐州 221116； 3. 江苏省海洋资源开发研究院，江苏 连云港 222005) 以D-氨基葡萄糖盐酸盐为起始原料，经过羟基的乙酰化保护，得到1,3,4,6-四-O-乙酰基-2-脱氧-β-D-吡喃糖盐酸盐，在三乙胺存在下，再与三光气、哌嗪衍生物一锅法反应，合成了4具有代表性的糖基哌嗪物质4a-4d）。产物结构均经IR，1H NMR和HRMS(ESI)确认。 中图分类号：O629.11 文献标识码：A D-氨基葡萄糖（2-氨基-2-脱氧-D-葡萄糖）由甲壳素降解得到，是人体软骨、韧带和肌腱等组织不可或缺的物质[1]。同时，它参与构建人体透明质酸、肝素，具有抗分支杆菌[2]、抗病毒[3]、抗关节炎[4]等生理活性。D-氨基葡萄糖衍生物在诱导肿瘤细胞分化方面，也表现出了很好的活性[5,6]。罗宣干等[7]研究发现D-氨基葡萄糖-5-氟脲嘧啶衍生物对人体艾氏腹水癌细胞具有很强的杀伤作用。另外，2-氨基-1,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃糖是D-氨基葡萄糖的重要衍生物, 在糖化学和糖生物学研究中具有重要的意义[8,9]。 哌嗪（又名六氢吡嗪、胡椒嗪）是一种重要的医药、农药、染料等的中间体，且哌嗪衍生物又具有抗菌[10]、抗病毒[11]、抗肿瘤[12]、抗抑郁[13]]等生物活性而受到人们的广泛关注。哌嗪结构片段能有效改善药物的水溶性，增强药物的活性，广泛出现在一些已经上市的抗革兰氏阴性或阳性菌药物中，如环丙沙星、诺氟沙星等[14]。脲类结构也是一种重要的药效活性基团，具有抗肿瘤、抗癫痫等[15]作用。本文将哌嗪结构引入到氨基葡萄糖的母核上，采用“一锅法”设计合成出了4种含哌嗪基的糖基脲衍生物，以期为脲类物质药物活性的筛选提供几个试样。其合成路线如下（Scheme 1）： 收稿日期： 基金项目：江苏省自然科学（）资助(No. JHB2012-60)资助；连云港市科技攻关项目(CG1105)及江苏高校优势学科建设工程资助项目资助. 作者简介：刘玮炜（1965-），女，汉族，江苏滨海人，教授，博士，硕士生导师，主要从事有机合成等方面的研究，E-mail： liuww2007ly@ 1.1 仪器与试剂 （1仪器-4B显微熔点仪上海精密仪器有限公司Bruker-Avance型核磁共振仪00M Hz，DMSO-d6为溶剂，为内标FT-IR红外仪器德国Bruker公司，KBr压片Agilent 6230 TOF质谱仪GF254型（青岛海洋化工厂；WFH-203三用紫外分析仪上海精限公司 （2） 试剂：所用试剂均为市售分析纯。 1.2 合成 1.2.1 2-氨基-1,3,4,6-四-O-乙酰基-2-脱氧-β-D-吡喃糖盐酸盐(3)的合成[16-17]: 由于D-氨基葡萄糖有多个反应活性中心(-OH和-NH2)，为了实现氨基的选择性反应，需先对4个-OH进行保护，实验采用乙酰化保护。在25℃条件下，D-氨基葡萄糖与茴香醛在水溶液中反应得到白色中间产物希夫碱 1。1在吡啶中以乙酸酐为酰化试剂于室温下反应12小时得到酰化保护的希夫碱产物 2。最后，2在丙酮溶液中经过盐酸水解得到2-氨基-1,3,4,6-四-O-乙酰基-2-脱氧-β-D-吡喃糖盐酸盐(3)。白色固体，收率75％v/cm-1: 3476, 2850, 1755, 1373, 1207, 1090, 1047; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.66 (s, 3H, NH3Cl), 5.89 (d, J = 8.7 Hz, 1H, H1), 5.34 (t, J = 9.8 Hz, 1H, H2), 4.93 (t, J = 9.6 Hz, 1H, H3), 4.19 (dd, J = 12.4, 4.3 Hz, 1H, H4), 4.03 (m, 2H, H5, H6), 3.59 (m, 1H, H6), 2.17-1.86 (4s, 12H, 4CH3). 1.2.2 N-哌嗪基-N-(1,3,4,6-四-O-乙酰基-2-脱氧-β-D-吡喃糖)脲的合成通法： 在圆底烧瓶中依次加入3 0.384g (1mmol)，饱和NaHCO3溶液15ml和CH2Cl2 10ml，充 分搅拌，在冰水浴条件下加入三光气(BTC) 0.11g (0.37mmol)，剧烈搅拌15min后，转移至室温，然后加入溶有哌嗪衍生物 (1.1mmol)和三乙胺 0.