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第一讲 第三章 烷基化技术 主讲人：张利敏 第三章 烷基化技术 工作任务： 利用卤代烃和硫酸酯生产混合醚 学习目标： 理解通过O-烷基化技术制备混合醚的各种方法； 掌握卤代烃为烷基化剂制备混合醚时原料与试剂的选择、反应条件的确定等方法； 掌握酯类为烷基化试剂时的反应条件及其在药物合成中的应用。 第一节 概述 （一）烷基化反应： 1.概念：用烷基取代有机物分子中的氢原子，包括某些官能 团或碳架上的氢原子，均称为烷基化反应。 引入的烷基包括 饱和的、不饱和的烷基 脂肪的、芳香的烷基 含有各种取代基的烷基 2.常用烷基化剂： 卤代烃、硫酸酯、芳磺酸酯、环氧烷类 醇类、醚类、烯烃、甲醛、甲酸等 3. 常用被烷基化物： 醇、酚、氨及胺、芳烃及活性亚甲基化合物 4. 烷基化反应的影响因素： 被烷基化物的结构 烷基化剂的结构及离去基团的性质 催化剂 溶剂 二、应用 永久性烷基化 保护性烷基化 止泻药地诺芬酯中间体（1）的合成 萘夫西林中间体β-乙氧基萘甲酸的合成 第一节 氧-烷基化 一、卤代烃为烷基化剂 Williamson合成 概念 醇或酚在碱（钠、氢氧化钠、氢氧化钾等）存在下，与卤代 烃反应生成醚的反应称为Williamson合成 1．醇或酚的影响 醇 醇的酸性较弱 活性小的醇：先与金属钠或氢氧化钠作用制成醇钠，再烷基化； 活性大的醇：可在反应中加入氢氧化钠等碱作为去酸剂。 例如 酚 酚酸性比醇强 在碱性条件下，容易得到高收率的酚醚。 操作时，可用NaOH形成酚氧负离子，或用碳酸钠（钾）做去酸剂。 例： 2．卤代烃的选择 卤代烃的活性 烃基相同时：RFRClRBrRI； 卤原子相同时：随烃基分子量的增大，活性逐渐降低。 卤代烃的选择 一般不用叔卤烷 卤原子相同时伯卤烷的反应最好，仲卤烷次之 氯苄和溴苄易于进行烃化反应 制备芳基-脂肪混合醚 一般用酚类与脂肪族的卤代烃反应 3．碱和溶剂 醇的O-烃化 碱 氢氧化钠、氢氧化钾、钠等强碱。 溶剂 极性非质子性溶剂如DMSO、DMF等 酚的氧烃化 碱 氢氧化钠等强碱、碳酸钠（钾）等弱碱 溶剂 水、醇类、丙酮、DMF、DMSO、苯等 工业应用举例 苯氧乙酸的工业生产 反应过程 流程方框图 反应过程： 1.投料 2.反应 3.酸化 4.过滤 5.洗涤 6.烘干 注意事项 反应过程也可不用碳酸钠，而将氯乙酸直接加到缩合釜内，此时氢氧化钠用量应适当增加。 苯氧乙酸也可用苯酚和氯乙酸乙酯反应后水解而得。 二、酯类为烷基化剂 1.芳磺酸酯烷基化剂：用于引入分子量较大的烷基 常用的芳磺酸酯为对甲苯磺酸酯（TsO-R） 如：抗抑郁药盐酸茚洛秦中间体（3）的制备 2．硫酸酯烷基化剂 常用试剂及特点: 硫酸二甲酯（Me2SO4）：甲基化试剂 硫酸二乙酯(Et2SO4)：乙基化试剂 只有一个烷基参加反应 其沸点比相应的卤代烃高 活性大 毒性大 一般滴加在碱性水溶液中进行 举例 抗高血压药甲基多巴（Methyldopa）中间体（8）、消炎 镇痛药奈普生（Naproxen）中间体（9）等的合成 工业应用举例一：藜芦醛的工业合成 反应原理 流程方框图 操作过程 1.在反应釜内加入水，开启搅拌及蒸气加热系统，当水温升至60℃时，加入香 兰醛搅拌成浆状，再慢慢以细流状加入1/15碱液。加毕，搅拌10分钟，并加 入1/15硫酸二甲酯，继续搅拌15分钟，然后依次交替加入碱液和硫酸二甲酯 （分10～15批加），整个反应过程中必须严格控制料液的pH值在7～9的范围 内；温度则控制在60℃以下。加毕，继续搅拌30～60分钟。 2.反应结束后，冷却至25～35℃，静置分层，分去水层，有机层用5%的稀碱 洗涤，再用30～35℃水洗涤至中性，最后用甲苯萃取，萃取相蒸馏。常压先蒸 出甲苯和水（少量），再高真空蒸馏收集1.33kPa下154～155℃的馏分，即 得产品。 注意事项 1、多批加料可减少硫酸二甲酯的用量，同时可减少副反应。 2、接近反应终点时，更应控制好料液的pH值，以减少副反应 的发生。 3、反应温度不宜太低，以防香兰醛的钠盐沉淀析出，如果低于 25℃则产物可能析出，但温度也不宜过高，否则硫酸二甲酯的 用量需要增加。 4、分层时温度不宜低于25℃，以防产物析出，杂质等被结晶 包住，而难以精制。 5、用稀碱洗涤的目的是除去未反应的香草醛。所得的洗涤 液和水相合并，加酸中和使成微酸性，在冷却可析出香草醛 （回收套用）。 6、如果省去甲苯萃取工序，直接冷却结晶，则可得含量 95%～98%的藜芦醛。 7、为制备高纯度的藜芦醛，则所用的原料香兰醛含量必须 高，至少应大于98.5%（熔点81～