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5′肌醇磷酸酶影响骨骼肌纤维发育的研究进展 　　摘要：5′肌醇磷酸酶（Skeletal muscle and kidney enriched inositol polyphosphate phosphatase，SKIP）基因多物种的QTL定位表明，SKIP是影响骨骼肌发育的候选基因，其在骨骼肌里面的表达由成肌转录因子MyoD所调控。SKIP在成肌分化过程中发挥着重要的负调控作用，其作用机制主要依赖于水解磷脂酰肌醇三磷酸PI（3，4，5）P3的酶活性及对PI3K-AKT信号通路的负调控。因此，对SKIP影响骨髓肌纤维发育进行了简要综述。 　　关键词：SKIP；QTL；PI3K-AKT；肌纤维发育 　　中图分类号：Q445 文献标识码：A 文章编号：0439-8114（2015）24-6127-03 　　DOI：10.14088/j.cnki.issn0439-8114.2015.24.005 　　Abstract： The QTL locations of SKIP gene in many species indicated that SKIP is a candidate gene of skeletal muscle development. The expression of SKIP in skeletal muscle is controlled by the transcription factor MyoD. SKIP plays a negative role in myoblast differentiating. The mechanism mainly dependents on its activity to hydrolyze PI（3，4，5）P3 and its negative role in the PI3K-Akt pathway.Therefore，SKIP on skeletal muscle development is reviewed. 　　Key words： SKIP；QTL；PI3K-AKT；muscle fiber development 　　1 SKIP的发现 　　2000年，Ijuin等[1]首先发现并分离了人的一个新肌醇磷酸酶（Skeletal muscle and kidney enriched inositol polyphosphate phosphatase，SKIP），存在3个可变性剪接体，剪接体2相比剪接体1多出230 bp的外显子序列，剪接体3的C端非编码区有937 bp序列缺失（图1A），因而SKIP的分子质量有51 ku和43 ku两种大小（图1B）。SKIP具有肌醇多磷酸5-磷酸酶典型的2个保守结构域，C端SKICH结构域介导SKIP的转移[2]。该肌醇磷酸酶在各组织中广泛表达，在心脏、骨骼肌和肾脏中高表达，故SKIP也称骨骼肌和肾脏高表达的肌醇磷酸酶。 　　2 SKIP的5′肌醇磷酸酶活性 　　Schmid等[3]发现SKIP能水解磷脂酰肌醇磷酸PI（3，4，5）P3、PI（4，5）P2以及肌醇磷酸I（1，4，5）P3、I（1，3，4，5）P4第5位的磷酸。PI（3，4，5）P3作为细胞内一种重要的第二信使，在PI3K-AKT信号通路中的作用十分关键。在多种类型的细胞中，SKIP通过水解PI3K的下游信号分子PI（3，4，5）P3的5位磷酸，负调控PI3K-Akt信号，如在CHO、L6、C2C12等胰岛素敏感细胞内，细胞内源SKIP表达的抑制可显著提高胰岛素介导的PI3K-Akt活性，促进葡萄糖载体GLUT4的转移和葡萄糖的吸收效率[4]。在静息细胞中，SKIP分布于核周内质网；在胰岛素、IGFs等细胞因子作用转移至细胞膜外；在脚手架蛋白Pak1支撑下，与磷脂酰肌醇PI（3，4，5）P3的效应物（Akt2、PDK1及Rac1）结合形成蛋白复合物，水解PI（3，4，5）P3并使效应物失活[2，5]。 　　PI（4，5）P2是调节肌动蛋白聚合的信号分子[6]。研究表明，SKIP水解细胞中PI（4，5）P2的能力与水解胰岛素介导的PI（3，4，5）P3的能力相同[4]，相比水解PI（1，4，5）P3的能力提高6倍。肌动蛋白应力纤维在SKIP聚集处消失的研究证实SKIP通过水解PI（4，5）P2参与细胞骨架的重排[1]。 　　3 SKIP基因的QTL定位 　　人类SKIP基因定位于17号染色体短臂p13.3上。SKIP与相邻基因综合症有关，如米-迪综合征（无脑回畸形）是由17p13.3上400 kb区域内8个基因（PRP8，RILP， SREC， PITPNa， SKIP， MYO1C， CRK，and 14-3-3ζ