多阶段模型.ppt

化学物在环境中的相互关系示意图 化学物吸收和保持机理 外源母体化学物和/或其化学反应代谢物所诱发的毒性可能机制 目标、基准、指导方针、标准 目标(objective) 环境控制努力所要达到的目标或目的。目标选择涉及鉴定被保护的用途。 基准(criteria) 对科学数据的编辑或处理，用以决定环境介质质量对某一选定目标是否适合。基准包括用于回答问题所需的科学的支持数据。与构建目标不同，构建基准是严格的科学过程，涉及收集有关潜在污染物的数据。例如水质基准、土壤质量基准、大气质量基准、沉积物质量基准等。 指导方针(guidelines) 设计用以帮助环境管理者对影响环境质量的某些问题作出决策。在某些行政区，指导方针具有更为精确的定义。 标准(standards) 环境管理中，标准代表规定的数值或数值集合，用于对比实际出现在周边环境介质(周边环境标准)中、或排放、流出物的浓度和数量。 构建周边环境质量标准是对环境介质质量的规定值，这些数值对于需要保护的目标是有必要的。制定过程利用科学知识(由基准提供)和影响污染控制的社会经济因素。周边环境质量标准可设置有害物质量或浓度的上限，或所需物质的下限，或规定数值的范围。设置标准不完全是技术决策问题。 周边环境标准的设立包括下述阶段：(1) 标准的技术评价 (科学的、经济的、各类工业的)；(2) 标准的政治选择过程 (公众参与)；(3) 效益－费用判断涉及复杂的超出技术的数值判断。 例如：污水排放标准的制定涉及技术输入和非技术输入：(1) 技术考虑(污染输入和去除机理的数学模型)；(2) 非技术考虑(经济)；(3) 基于技术的排放标准是有局限性的。 美国/中国国家环保局淡水水质基准/标准 沉积物质量评价三合一方法判断矩阵 评价生物有效性/毒性的方法 外推低剂量的某些数学模型 外推低剂量的数学模型 威布尔模型：假设效应发生的点概率是剂量对数的函数并呈威布尔分布。 其中，P(d)为某暴露剂量(d)下，预期效应的发生概率；d为暴露剂量；?和m为曲线拟合参数，均大于0。 ? 分别为1，1和1时，低剂量下的剂量－响应关系曲线分别为线形，次线形和超线形。适用于在实验剂量范围内的剂量－反应关系，曲线特征为低、中剂量阶段为线形，高剂量阶段为向下弯曲形。 一次打击模型：假定靶细胞在一定时间内受到一次生物学有效剂量单位打击后，即可引发肿瘤，肿瘤发生数目与总剂量有关而与暴露类型无关。低剂量下剂量－响应关系曲线呈线形，该模型估计的危险度最高，即最为保守。 多次打击模型：是一次打击模型的扩展。假设靶细胞须经至少k 1次打击后才可诱发一次反应。u为预测的打击次数，k = 1，1，1时分别为线形，超线形和次线形。其适用的实验剂量范围内的剂量－响应关系曲线特征同威布尔模型。与多阶段模型相比，应用于关系曲线在低剂量段呈线形、高剂量段呈向上弯曲形的数据时有局限性。 多阶段模型：假设癌症发生是多个不同随机过程发生的生物学过程的结果。当?i 0，= 0时，关系曲线分别为线形和亚线形(高剂量段为向上弯曲)。 肿瘤出现时间模型：剂量所导致的某种迟发效应的点频率，作为出现效应所需时间的对数函数，其分布成正态分布。若发生细胞转化的时间遵从Armitage－Doll多阶段模型，则肿瘤出现的时间概率如公式所示。w表示肿瘤形成潜伏期。适用于估计如暴露只占生命周期一段时间等情况下的致癌危险度。 生理药代谢动力学模型：属于机理性模型。通过综合分析影响化学物在体内转运和转化的因素，预测化学物在靶组织或器官的生物有效剂量。包括分配系数、生理常数和生化常数三类参数。 反应时间毒性资料的剂量－响应模型 基线剂量法(benchmark dose, BMD)步骤和剂量响应关系模型 补充内容 (I) 急性毒性：指机体一次或在24小时内多次接触外来化合物之后引发的中毒效应，表现在不同水平上的损害甚至死亡。基于急性毒性设计的试验方法称为急性毒性试验，是毒性试验的第一步。 目的主要有： (1) 确定对实验动物的LD50或LC50，有效剂量，和某种效应的急性阈剂量； (2) 阐明急性毒性的剂量－响应关系和特征； (3) 机体内生物转运和生物转化的动力学变化； (4) 为进一步的亚急性、慢性和特殊毒性试验提供依据。 常用的补充LD50不足的另一参数是化学物急性作用带(acute effect zone, Zac)。一般指毒性上限与下限的比值，即死亡剂量与最低毒作用剂量之间的剂量范围。其大小反映急性阈剂量(Limac)距离LD50的宽窄，愈大表明引起急性死亡的危险性愈小。 Zac = LD50/Limac 目前有主张使用：Zac = LD84/LD16，因两者之间正好是致死剂量响应曲线的直线部分，也是LD50?16数值，或用剂量－死亡曲线的概率单