第六章细胞因子的临床应用随着分子生物学和基因工程技术的发展，已有较多细胞因子得到纯化和cDNA克隆成功，并能由基因工程.ppt

细胞因子的临床应用上海市第六人民医院 李志强 根据细胞因子的主要功能可将临床应用的细胞因子分为四大类：（１）抗病毒及抑制细胞生长制剂，IFN a、b、g 三类，还有亚类。（２）调控细胞生长制剂IL-1至IL-12 。 （３）特异性调控细胞的生长制剂，如髓系细胞生长因子，包括IL-3、GM-CSF 、G-CSF、M-CSF、EPO TPO等。（４）抑制细胞生长或直接杀伤细胞的能力制剂，TNF等。 一、粒细胞集落刺激因子 在骨髓造血干细胞进行分化、增殖过程中，需要造血因子是集落刺激因子（简称CSF)。包括：粒细胞集落刺激因子、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子、巨噬细胞集落刺激因、白细胞介素3 等。 G-CSF较特异地作用于粒细胞和巨噬细胞的前驱细胞(简称CFU-GM)。☆促进其增殖及分化，☆增加中性粒细胞计数，☆促进中性粒细胞游走、吞噬及杀菌能力。 人G-CSF基因位于17号染色体q21-q22上。 G-CSF 由单核巨噬细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞、骨髓间质细胞、中性粒细胞产生。 G-CSF 对其靶细胞具有以下作用：（1）对多能造血干细胞的作用：  缩短多能造血干细胞的静止期(Go 期)，诱导其进入细胞周期，与IL-3作用叠加，促进干细胞集落的形成。 （2）对粒细胞、巨噬细胞系前驱细胞 ( CFU-GM) 的作用：☆骨髓粒细胞系的早幼粒细胞，促进其增殖、分化及成熟；☆提高中性粒细胞碱性磷酸酶(NAP) 活性；☆促进中性粒细胞及干细胞释放于外周血中。 （3）提高中性粒细胞机能作用： ☆G-CSF 在增强对成熟红细胞补体(C3b) 受体膜表达；☆提高对外来异物的粘着能力。 （4）对单核细胞的作用： G-CSF可诱导单核细胞的游走。（5）对血管内皮细胞的作用： 诱导血管内皮细胞的游走及增殖，与组织的修复相关。 粒细胞－巨噬细胞集落激因子(GM-CSF)是由T细胞、单核巨噬细胞、内皮细胞、成纤维细胞受抗原刺激诱导产生的。 GM-CSF还具有对前成红细胞系的前驱细胞(BFU-E)的刺激作用及对巨核细胞系驱细胞的刺激作用(Meg-CSF)。 GM-CSF是以较未成熟的前驱细胞为靶细胞的造血因子，较之G-CSF更广泛的生物作用。但对中性粒细胞系的作用，仍以G-CSF特异而且迅速。 应用于☆增加造血干细胞移植时中性粒细胞计数。☆恶性肿瘤化放疗法（恶性淋巴瘤、急性白血病、肺癌、卵巢癌等）所致的中性粒细胞减少症；☆骨髓增生异常综合症、再生障碍性贫血时中性粒细胞计数减少；☆先天性、特发性中性粒细胞减少症。 二、干扰素 1957年Issacs和Lindenmann用流感病毒干扰鸡胚绒毛尿囊膜细胞，产生一种能使未受过感染的细胞产生对病毒有抵抗能力的蛋白，故命名为干扰素(简称IFN)。 根据抗原特异性和分子结构将其分为?、?、? 三大类，由于干扰素的核苷酸与氨基酸的顺序不一，又可分为多种亚型。 ?干扰素基因位于9号染色体。?干扰素基因位于9号染色体。?干扰素基因位于6号染色体上。 干扰素的作用：（1）激活了几种阻止病毒蛋白合成的酶。（2）由于干扰素的mRNA，从而影响病毒在细胞内复制增殖。（3）激活了淋巴细胞非特异性细胞毒作用，激活NK细胞。 （4）巨噬细胞被激活，对肿瘤细胞有细胞毒作用。（5）调节主要组织相容复合物(MHC)的抗原表达，调节T淋巴细胞对外来抗原的识别。 干扰素对造血的影响☆干扰素能抑制髓系细胞集落形成、B淋巴细胞的增殖以及髓系细胞的分化；☆干扰素能激活巨噬细胞、淋巴细胞和自然杀伤细胞（NK细胞），刺激产生白细胞介素（IL－1）。 ☆干扰素能影响血小板衍化生长因子，转移生长因子和表皮生长因子的作用，从而影响纤维原细胞的增生。 抑制骨髓网硬蛋白纤维化。 实验研究证明☆低浓度干扰素可刺激造血，是通过促进人外周血单个核细胞分泌克隆刺激因子（CSF）；☆高浓度干扰素则可抑制造血，可能是阻滞祖细胞以下阶段细胞的成熟、分化。 例如：应用干扰素后导致血细胞下降，停用干扰素后24～72小时可恢复，在如此短时间内恢复提示可能存在白细胞在体内重新分布有关。 一般应用干扰素后，外周血象在部分病例有所下降，其程度与剂量、疗效呈正相关。 ☆可引起血象下降剂量为每日每公斤体重104～105单位以上。☆干扰素对造血抑制最敏感的是：粒细胞、其次是血小板，而对红细胞的抑制作用最弱。☆具有可逆性。 干扰素临床应用　　 血液系统疾病的治疗中，包括：毛细胞白血病；慢性髓细胞性白细胞；非霍奇金淋巴瘤；多发性骨髓瘤；骨髓增生异常综合症；真性红细胞增多；B细胞型慢性淋巴细胞白血