FDA验证体系达标培训讲述.ppt

* 擦拭材料 理想的擦拭材料应：不干扰检测对象；使用方便，在被擦拭表面无残留。 目前使用的是：脱脂棉，据文献记载：合成棉更符合上述要求。 擦拭材料可做成棉球，也可做成一定面积（25㎝2）的块状供定量取样用。 * 确定残余物限量的常用方法 依据 确定方法 根据最低治疗量的百分数确定： 以调换品种每日最大剂量中所含的前品种活性残余物不得超过其每日最低治疗量的百分数作为限量； 通常的范围是0.01~0.1%,同品种批间清洁时,该限度可放宽至10%;应有最高绝对量的规定. 残余物浓度限度---10×10-6 以调换品种中所含残余物的量不得超过其10×10-6作为限量。 对于仍处于研究开发阶段的活性成分，也可能仅知道其中毒剂量，亦可用此法确定其残余物限量。 特殊表面限度的制定依据是以最低日治疗剂量为基础的生物学活性的限度。 以“不得检出”作为残余物限量： 即以分析方法检测限作为残余物限量。这种限量确定方法在很大程序上依赖于分析方法的灵敏度，当新的检测方法出现，能在更低水平上检测出残余物时，需指定一个限度值。 以“肉眼不可见”作残余物限量 肉眼检测的“检出限”为1.0~4.0μ g/C㎡调换品种清洁的最低标准. * 确定残余物限量的常用方法 在进行验证的初期，基本上是以现有的分析方法“不得检出”作为残余物限量，虽在一定程度上减少污染与交叉污染的发生，但这种限量在很大程度上依赖于分析方法的灵敏度，未与残余物的药理活性或毒性相结合，因此，具有一定的局限性。据文献对设备清洁的要求，结合残余物的药理活性等数据，提出以擦拭法为主要的取样方法，限量的单位都需换算成擦拭法表示的单位，即25μg /㎝2，因此，根据产品及生产过程的特点设计了残余物限量的计算与换算公式。 * 限量计算公式1 限量1：残余物在调换品种每日最大剂量中残留的量不超过其每日最低有效量的1/K（K为安全因子） （式1） 限量（ μg /25㎝2 ）= 结束品种每日剂量（mg) 调换品种主药投料量（kg) ×109 调换品种每日最高剂量（mg) 共用设备的表面积（cm2) ×25 × k * 限量计算公式2 限量2：残留于调换品种中的前品种的浓度应不超过10ppm。 （式2） 限量2（ μg /25㎝2 ）= 调换品种批量（kg）× ×109 ×25 共用设备表面积（cm2) 10 1000000 * 限量计算公式3 限量3：设备表面无可见残余物 （式3） 限量3（ μg /25㎝2 ）=100 * 清洁剂的选择 碱性清洁剂最常用，对酸式盐、片剂赋形剂 、蛋白质及发酵产品清洁效果好，还可乳化脂肪 酸性清洁剂对碱式盐、微粒、生物碱及某些糖的清洁工效果较好。 中性清洁剂多用于人工清洁以保证工人的安全，或在其它清洁剂 对设备有腐蚀作用、对pH有限度时选用。 有机溶媒对碳氢化合物，如蜡、凡士林、油脂等的清洁较好。 含酶可根据底物不同选择不同的含酶清洁剂。 含次氯酸盐的清洁剂可用于清除蛋白质沉积物。 * 清洁剂的选择 以上内容仅供在选择清洁剂类型时参考，企业可在模拟实际生产条件下进行筛选，经生产试用才能确定。 清洁剂选定后，还应选择清洁剂的浓度、温度、作用时间、物理或机械及冲洗程序等，这些都会影响清洗效果，不能孤立起来单独考虑。 清洁剂的选择应由各企业根据自己的清洁目标，限度，人物力等条件决定，选处方已确定的清洁剂，并建立质量标准及检验规程，还应提供安全性数据。以确定残余量时参考。 * 设备的清洁方法 手工清洁 自动清洁 * 设备的清洁方法 手工清洁： 手工清洁是指由操作工在生产结束后，按一定程序对生产设备进行清洗。目前国内部分生产设备都采用这种方法进行清洁。 受多种因素（如操作者的差异，操作条件的差异等）的影响，不能保证所有设备的表面都能达到要求的清洁水平，验证有一定的难度。 根据具体设备及表面残余物的要求建立科学的SOP并经严格的验证。 由经严格培训的操作人员进行清洁。 将设备清洁作为生产工艺的一部分，而不仅仅作为生产结果后的现场清洁卫生的整理。 * 设备的清洁方法 自动清洁： 也称为原地清洁（CIP Cleaning In Place）它是将生产设备与各种清洁液、冲洗介质的输送管道连接，生产结束后可在原地按固定程序自动进行清洗，主要用于清洗封闭的设备或生产系统。与手工清洁相比， CIP系统可达到均匀一致的清洁效果，并可再现。 CIP系统在食品加工及奶制品业已使用多年，许多制药企业也已开始使用，最初用于配液罐和输送管道的清洁。 * 第三部分 清洁验证 * 清洁验证目的 清洁验证目的： 测试设备清洁能够清除其部件上的活性成份残余物 活性成份残余物的限量达到可以接受的合格标准 证明该清洁程序具有稳定性和重演性 * 清洁