MDS患者祛铁治疗进展及临床获益讲述.ppt

* * * * * * * * * MDS患者祛铁治疗进展及临床获益 MDS疾病特征 老年多发 (70岁以上发病率超过20/100,000)1 ，中国中位发病年龄58岁2 男性稍多于女性 约50%患者存在细胞遗传学异常3 不同的MDS风险分型，其总生存差异明显，从数周至数年不等3 85%的患者最终需要定期输注红细胞3 30%的患者会进展至AML（根据不同MDS分型，进展率为5-60%4 1NCCN Practice Guidelines for MDS V2 2010; 2中美联合上海市白血病协作组．中华内科杂志，2008，47：464-467． 3Gyger M et al. Am J Hematol 1988;28:13–20; 4Bennett JM Komrokji RS. Hematology 2005;10(Suppl1):258–269 MDS的流行病学 美国MDS每年新发病例10,000人，主要发生在老年人，60岁以上患者占全部患者的86% MA X, et al, Am J Med. 2012;125:S2-5. MDS的发病率 (每100,000 人) 年龄 (岁) 86% 6% 94% MDS国际预后评分系统(IPSS) 分值 预后指征 0 0.5 1.0 1.5 2.0 骨髓幼稚细胞 (%) 5 5–10 – 11–20 21–29 三系血细胞减少1 0–1 2–3 – – – 细胞遗传学分级2 好 中等 差 中位生存（年） 风险分级 分值 ≤60 60 所有患者 低危 0 11.8 4.8 5.7 中危 I 0.5–1.0 5.2 2.7 3.5 中危 II 1.5–2.0 1.8 1.1 1.2 高危 ≥2.5 0.3 0.5 0.4 1血小板100,000/μL, 血红蛋白10 g/dL, 中性粒细胞1800/μL; 2Good 好= 正常, 5q-, 20q-, -Y; i中等= 存在其他异常；差= 复合异常 (?3 异常), 7号染色体异常Greenberg P et al. Blood 1997;89:2079–2088 MDS基于WHO分类的预后评分系统 (WPSS) Malcovati L et al. J Clin Oncol 2007;25:3503–3510 分值 0 1 2 3 WHO亚型 RA, RARS, (del)5q- RCMD, RCMD-RS RAEB-1 RAEB-2 输血需求 无 定期 – – 细胞遗传学分类 好 中等 差 – 风险分级 分值 中位生存（月） 极低危 0 103 低危 1 72 中危 2 40 高危 3–4 21 极高危 5–6 12 输血等支持治疗是低、中危MDS患者的主要治疗手段 美国NCCN指南：对于低危、中危-1的MDS患者主要考虑支持治疗及低强度治疗 支持治疗 输血纠正贫血、抗感染等 低强度治疗 G-CSFGM-CSF 白介素-11 EPO 铁过载 NCCN clinical practice guidelines in oncology, V2, 2011 MDS患者发生铁过载的病理机制 长期输血导致体内过多铁沉积，肝脏铁负荷增加 铁调素调节失衡在MDS患者铁过载发生过程中发挥重要作用 转铁蛋白饱 和度升高 无效造血 贫血 铁调素水平降低， 胃肠道铁吸收增加 铁过载 转铁蛋白饱和度 45%，LPI渗透肝脏 输血 Erythroferrone GDF-15, TWSGI Kautz, L et al. Blood. 2013;122:4. Pullarkat et al., Blood 2009;114:5251–5255. Santini et al. PLOS One 2011;6:e23109. 4. Tanno, et al. Curr Opin Hematol. 2011;17:184-190. 5. D’Angelo, Blood Res. 2013;48:10-15. LPI，不稳定血浆铁； GDF-15，生长分化因子-15； TWSGI,，原肠胚生成异常 提供电子(Fenton 反应：Fe2+ + H2O2 ? Fe3+ + OH? + .OH) 产生活性O2自由基： 铁导致组织器官损伤的病理机制 Gattermann N, Rachmilewitz EA. Ann Hematol. 2011;90:1-10. ROS 线粒体损伤 DNA损伤 脂质过氧化 蛋白质损伤 溶酶体损伤 即使是很小剂量的活性氧（ROS）也具有很高的细胞毒性 不稳定铁（LPI/LCI）增多导致组织内铁堆积加速并且 促进氧自由基（ROS）生成，后者进一步导致氧化损伤 线粒体膜电位丧失 呼吸酶活性丧失 细胞凋亡 脂质过氧化 溶