第十四章 新药药物动力学研究.ppt

临床前药物动力学研究内容 血药浓度-时间曲线 吸收 分布 血浆蛋白结合率 药物生物转化 药物排泄 对药物代谢酶活性的影响 血药浓度-时间曲线 1.剂量的选择：在有效安全范围内，要选择三种剂量 2.给药后取血时间应注意到下列三个相的时间点分布。血管外给药时应体现吸收相、平衡相和消除相。实验观察期不小于3个半衰期。 3.口服给药,一般在给药前禁食12h。研究口服给药,不宜选用兔和反刍动物如羊等。 4.尽量从同一动物多次采样以避免采用多只动物合并样品。 药物的吸收 动力学评价 在体实验（原位灌流） 离体实验 Caco-2细胞模型吸收预测 药物的分布 选用大鼠或小鼠做分布试验较为方便。 选择剂量后、至少测定药物在心、肝、脾、肺、肾、胃肠道、生殖腺、脑、脂肪、骨髓肌等组织的分布。特别注意药物在靶器官/靶组织(包括药效学与毒理学)的分布。 以血药浓度-时间曲线作参考,选2-3个时间点分别代表分布相、平衡相和消除相的药物。每个时间点的组织,必须有至少5只动物的数据。 拟通过改进剂型而增加组织分布的药物，应该提供改进剂型与原剂型比较的组织分布研究，以支持其立题依据。 药物与血浆蛋白的结合 研究药物与血浆蛋白结合的方法包括平衡透析法、超滤法、超速离心法、凝胶过滤法等 注意事项 药物与血浆蛋白结合程度受很多因素影响,如血浆pH、血浆浓度、药物浓度等。血浆pH应固定为7.4,至少选择三个血药浓度(包括有效浓度在内)进行实验。 必须证明药物与半透膜本身有无结合,并做对照予以校正。 可被血浆转化的药物,应加入少量酶抑制剂,以终止其转化。 建议进行比较试验 对于蛋白结合率大于90%以上的药物，建议开展体外药物竞争结合试验。 药物的代谢 考察转化类型、代谢途径、代谢物结构及量、代谢酶等 对药物代谢酶的影响 观察药物对细胞色素P450同功酶的诱导或抑制作用； 应用肝微粒体技术，了解代谢相互作用或种族差异。 药物的排泄 新药临床药物动力学的基本内容与要求 临床药物动力学研究的GCP要求 受试药物的要求 受试者的选择 剂量的确定 药时曲线的数据的测定 药时曲线的数据的处理 新药临床药物动力学研究报告 测定方法注意点 根据实验室条件,首选HPLC、GC等分离方法,以及紫外、荧光等测定方法。 用放射性核素标记药物,在用前要进行纯度检查,放化纯度要95%。定位标记要指明标记位置。 放射免疫法和酶标免疫法具有一定特异性,灵敏度高,但原药与其代谢产物或内源性物质常有交叉反应,需提供证据,说明特异性。 生物检定法常能反映药效学本质,但一般特异性较差,最好用特异性高的方法予以对比、证明,否则应加以说明。 18F-FDG（18氟－脱氧葡萄糖）显影 一、生物利用度与生物等效性的概念 生物利用度（Bioavailability, BA）是指剂型中的药物被吸收进入体循环的速度(rate of bioavailability, RBA)与程度（extent of bioavailability, EBA）。 包括绝对生物利用度和相对生物利用度 计算公式： 生物等效性（Bioequivalence, BE）：是指一种药物的不同制剂在相同试验条件下，给以相同剂量，反映其吸收程度和速度的主要药物动力学参数无统计学差异。 药学等效性（pharmaceutical equivalence）：如果两制剂含等量的相同活性成分，具有相同的剂型，符合同样的或可比较的质量标准，则可以认为它们是药学等效的。 生物等效性与药学等效性的区别 药学等效性没有反映药物制剂在体内的情况。 生物等效性的研究,反映了药物制剂的生物学标准,对临床疗效提供直接的证明。 二、生物利用度与生物等效性研究在新药研究中的作用 新药研究阶段：选择合适给药途径、确定用药方案；考察处方、工艺对生物利用度的影响 开发新剂型或仿制：与原研生物等效 药品上市后：处方变更保证生物等效 要求进行生物等效性研究的药物 新开发的药物产品,尤其是口服制剂。 改变剂型的产品。 改变处方与工艺的产品(仿制产品)。 有必要进行生物等效性研究的药物 预防与治疗严重疾病的药物 治疗指数窄的药物：治疗指数是毒性浓度与有效浓度的比值 水溶性低的药物：水溶解度低于5mg/ml 溶解速度慢的药物 有胃肠道中生物转化或在胃肠中不稳定的药物 有特殊理化性质的药物如多晶型药物,溶剂化物、粒度影响吸收的药物 赋形剂比例高的产品 1、药物动力学评价方法 采用峰浓度Cmax、达峰时间tmax和血药浓度-时间曲线下面积AUC全面评价。 2、药效动力学评价方法 采用明确的可分级定量的人体药效学指标通过效应-时间曲线（Effect-Time curve）与参比制剂比较来确定生物等效性。 3、临床随机对照试验评价方法 给予患