基因组学6）课件.ppt

华东理工大学生物科学专业核心课程 导论：基因组与基因组学 表观遗传的基本概念 表观遗传的基本概念 6 B 基于位置效应的表观遗传 d 由副突变决定的表观遗传 副突变的分子机制 玉米b-1基因上游的B’调控区内的甲基化程度低，因此重复序列能转录出更多的sRNA，当后者阈值达到一定水平之后，分别介导b-1基因整个区域内的染色质构型发生改变，进而将等 B’ B-I B’ B’ sRNA 位区域B-I副突变为B’。 6 C 基于DNA甲基化的表观遗传 DNA的甲基化修饰在基因的表达调控中扮演重要角色。基因组的甲基化格局会影响生物体的表型，并能体细胞遗传，但不改变基因序列： 脊椎动物 被子植物 基因组中60%-80%的双核苷酸序列CpG中的胞嘧啶碱基呈甲基化状态，占基因组总胞嘧啶的10% 基因组中20%-30%的回文对称序列CpG和CpNpG中的胞嘧啶碱基呈甲基化状态，占基因组C的30% 6 C 基于DNA甲基化的表观遗传 a DNA甲基化反应的基本特征 DNA甲基化的两大类型 N N N N NH2 N N N N N CH3 H3C N N NH2 O N N NH2 O H3C 腺嘌呤 胞嘧啶 6-甲基腺嘌呤 5-甲基胞嘧啶 S-腺苷甲硫氨酸 SAM S-腺苷甲硫氨酸 SAM 腺嘌呤甲基转移酶 胞嘧啶甲基转移酶 （多见于低等真核生物） （多见于高等真核生物） DNA甲基化的两大状态 在DNA复制之后，负责在新生链上对应于模板链甲基化位点的碱基上添补甲基，从而确保两个子代DNA分子记 维持型甲基化： 忆亲本DNA分子的甲基化状态。 在子代DNA两条链的新位点上添加甲基，从而改变基因组局部区域的甲基 从头型甲基化： 化状态。 基于DNA甲基化 的表观遗传的分子机制 6 C 基于DNA甲基化的表观遗传 b 由DNA甲基化介导的基因组表达调控 DNA甲基化抑制基因组表达的事实 无论是维持型DNA甲基化还是从头型DNA甲基化均会导致基因组转录活性的抑制： 人类大多数看家基因均含有非甲基化的CpG岛，而组织特异性基因仅在其表达的组织中呈非甲基化状态。 ICF综合症（免疫缺陷和面部畸形）与基因组区域的甲基化不足相关，而某些抑癌基因则呈现CpG岛的超甲基化。 在种间杂交中，某物种的rRNA基因因甲基化而沉默，即核仁显性 Me Me Me 原癌基因转录激活 启动子 GC岛 原癌基因转录沉默 抑癌基因转录激活 抑癌基因转录沉默 DNA甲基化抑制基 因组表达的事实 Nature 477, 433, 2007 DNA甲基化抑制基因组表达的机制 Me MeCP2 转录机器 基因 核小体 共抑制因子 / 脱乙酰化酶 MeCP2特异性结合裸露DNA甲基化的CpG位点，引发核小体装配并压缩DNA，然后招募转录共抑制因子或组蛋白脱乙酰化酶驱逐转录机器 6 C 基于DNA甲基化的表观遗传 b 由DNA甲基化介导的基因组表达调控 DNA甲基化的影响因子 拟南芥Nos启动子 CG CNG CG CNG Me Me CG CNG Me Me DRD RNA依赖的 从头型DNA甲基化 RNA非依赖的 维持型DNA甲基化 植物拟南芥的研究发现，小分子RNA能通过RNA指导的DNA甲基化酶（DRD）调控Nos启动子区域内的CG和CNG甲基化，而且这种甲基化状态可稳定遗传。但这种现象在哺乳动物中尚未证实 6 C 基于DNA甲基化的表观遗传 c 由DNA甲基化介导的转座子沉默 玉米Spm转座子的甲基化沉默 IR IR UCR P Exon Me RNA 甲基化 脱甲基化 转座子可以随机插入基因组中，导致基因突变，因此转座子的活化对基因组结构的稳定性构成严重危害。不同物种采取不同防止转座子活化的策略。植物可借助DNA的甲基化控制转座子的激活 6 C 基于DNA甲基化的表观遗传 c 由DNA甲基化介导的转座子沉默 人类HPRT基因中逆转录转座子的甲基化沉默 L1 Alu Exon 甲基化的CG位点 人类基因组逆转录转座子L1和Alu分别占基因组总长的20.4%和13.1%，它们中很多成员仍保留着潜在的转座活性，L1含有转座酶编码基因，而Alu则可借助L1转座，但它们在次黄嘌呤磷酸核糖转移酶基因中被甲基化 6 C 基于DNA甲基化的表观遗传 d 由DNA甲基化介导的基因组印记 基因组印记的基本概念 基因组印记是哺乳动物基因组中不很普遍但却非常重要的一种现象：双倍体细胞同源染色体上的一对等位基因中，通常只有一个表达，另一个因甲 活化状态 印记状态 基化而沉默；沉默的基因可能来自父本，也可能来自母本。人类和小鼠的基