第3章药物设计的基本原理和方法4课件.pptVIP

* 第五节定量构效关系方法简介 (Quantitative Structure –Activity Relationships) 定量构效关系（Quantitative Structure –Activity Relationships，QSAR）： 1868年，有人提出药物的生物活性与化合物的结构特征呈函数关系 ： 是一种新药设计的研究方法，可以作为先导化合物优化的一种手段。也是计算机辅助药物设计的一个重要内容 A＝f（C） 生物活性 化合物的结构特征 由于学科的限制，并没有成功地将此关系用于药物设计 20世纪 60年代 发展建立了三种定量构效关系的研究方法 使定量构效关系研究变为可能，并在药物设计中发挥重要作用 定量构效关系: 并根据信息进一步 是指选择一定的数学模式 ，应用药物分子的物理化学参数、 结构参数 和拓扑参数 及生物活性， 对药物分子的化学结构 与其生物活性间关系进行定量分析， 找出结构与活性间的 量变规律， 或得到构效关系的数学方程， 对药物的化学结构进行优化。 分三种方法: 第一种方法: Hannsch分析法，1964年由美国Hansch和日本藤田建立 该法的特点是以热力学为基础，应用化合物的疏水性参数、电性参数和立体参数表达药物的结构特征，分析结构与生物活性的构效关系。 第二种方法 Free-Wilson法 用数学加和模型表达药物的结构特征，分析其定量构效关系 第三种方法 Kier分子连接性法 根据拓扑学原理将分子连接性指数作为化合物结构的参数 结构参数的物理意义明确，便于研究构效关系，设计并预测化合物的活性，应用最为广泛 Hansch方法认为，药物能呈现生物活性，是药物小分子与生物大分子相互作用的结果，这种相互作用，与药物的各种热力学性质有关，而且这些热力学性质具有加和性，Hansch分析法又称线性自由能相关模型。 Hansch方程的基本通式是： Log 1/C = ?a?2 + b? + c? + dEs + ··· +k Log l/C = ?a logP2 + blogP + c? + dEs + ··· +k 上述参数除电性参数外，大多数有加和性，便于计算 化合物的生物活性参数 化合物的结构特性参数 结构的疏水多数 结构的电性参数 结构立体特征参数 Hansch方程有时还使用I作为指示变量，I是一种半定量的参数，只有1和0两个值。 I用来描述不能用连续变量表达的药物分子特征 一、疏水性参数（Lipophilicity Parameters） 分子疏水性参数IogP,即分子的脂水分配系数(partition coefficient)，表示分子的疏水性 化合物在有机相和水相中分配平衡时的量（摩尔）浓度Co和CW之比值,P=CO/CW P值一般较大，常用IogP表示 当分子中有该取代基时I为1，当分子中没有该取代基时I为0。 logP的测定: 用经典的摇瓶法测定，为最准确的数据 logP还能用HPLC的方法 对一些已知此合物，可以从Hansch的数据手册或计算机辅助药物设计工作站的数据库查到logP的有关数据。 目前最快速的方法是在计算机工作站上建构化合物的二维结构，通过分子动力学计算优化，得到三维优势构象，用CLOGP商业软件模块计算，可自动得到logP的数据 研究对象是同源化合物时，由于具有相同的基本母核，可用取代基疏水常数(Substituent hydrophobic constant)π值作疏水参数。 更多的π值可查Hansch的数据手册 取代基 Br CI F NO2 H OH NH2 CH3 C2H5 C6H5 π值 0.86 0.71 0.14 -0.28 0.00 -0.67 -1.23 0.56 1.02 1.96 对氢来说，πH=0取代基疏水常数的优点是可直接查表得到 π值可直接作疏水参数，也可以通过加和的方法，计算化合物logP Logp = logPH +ΣπX +ΣFX 母体化合物的lo g P 母体上各取代基为值的总和 需进行校正的各种因素之和 二、电性参数（ Electronic Parameters） 可用查表方法直接得到的电性参数有：?、 ? 、 ? 、 ?* 等 Hammett常数 ，表示芳香族取代基的诱导和共轭效应之和 取代基的诱导效应参数，对值则是取代基的共轭效应参数 各种与电性性质有关的物化参数如仍极矩（μ）、解离常数值等也均是常用的电性参数 红外、紫外、NMR、MS等光谱数据，也可用来作构效关系研究的电性参数 三、立体参数（Steric Parameters） 该类参数的种类也很多，主要是： （1）取代基的taft Es参数，这是从化学反应导出的立体参数。