全国硫酸妥布霉素注射液质量情况解析.docVIP

2009年全国硫酸妥布霉素注射液质量情况分析 李霞 （重庆市药品检验所，重庆401121） 摘要 目的：考察2009年全国市场上生产、流通及使用各环节的硫酸妥布霉素注射液的质量。方法：采用现行国家标准及一些探索性的研究方法对市场上的硫酸妥布霉素注射液的质量情况进行检查，同时考察评价现行标准对硫酸妥布霉素注射液质量的可控性。结果：市场上的硫酸妥布霉素注射液质量一般，所有样品均未对杂质进行控制。结论：硫酸妥布霉素注射液的质量控制需从源头上即妥布霉素原料的杂质控制上来进行，现行的标准无法有效控制硫酸妥布霉素注射液的质量，同时各企业生产的硫酸妥布霉素注射液的灭菌工艺水平有待提高。 关键词：妥布霉素注射液；质量考察；分析 硫酸妥布霉素注射液最早收载于《中国药典》2000年版，2005年版《中国药典》收载规格为2ml:80mg，后增补1ml:40mg规格。属氨基糖苷类抗生素，主要用于葡萄球菌和革兰氏阴性杆菌所致的感染。2009年作为全国药品评价性抽验的品种，我所对全国范围内生产、流通及使用各环节所抽取到的该样品进行了质量分析考察，现将质量分析考察情况汇报如下： 总体情况 本次抽验到的89批硫酸妥布霉素注射液国家所批的两个规格均涉及，涉及生产企业14家，包装均为玻璃安瓿，抽验区域除西藏外，覆盖了其余所有的省、自治区和直辖市。处方组成较为单一，基本上均为妥布霉素、亚硫酸氢钠（1个厂家为亚硫酸钠）、依地酸二钠（1个厂家未加）、硫酸。生产所用妥布霉素原料基本上主要从三家原料生产企业购得：重庆大新药业股份有限公司、福建福抗药业股份有限公司、丽珠集团新北江制药公司。从提供资料的11家企业来看，有10家企业的灭菌工艺采用100℃30min，1家企业为100-104℃15min，灭菌方式实际均为辅助灭菌。 抽验样品标准执行情况 抽验样品均执行《中国药典》2005年版二部质量标准，控制项目主要有性状、鉴别、pH值、颜色、无菌、细菌内毒素、可见异物、不溶性微粒、装量、含量，含量采用微生物效价法，贮存要求为：密闭，在凉暗处保存。从各地提供的抽验凭据上显示，89批样品中只有75批样品贮存条件符合要求，其余14批样品贮存温度均高于20℃（21～26℃）。 另外，查阅相关国外标准，BP2008和USP31版上均有收载。与中国药典2005标准比较来看，基本相同，仅BP2008采用TLC法对有关物质进行了控制，单个杂质限度为2％；USP31上含量采用了HPLC-UV衍生法进行检测。 按现行质量标准的检测情况 本次抽验的89批硫酸妥布霉素注射液按《中国药典》2005年版二部质量标准检验，均合格。89批样品不溶性微粒的测定结果均远远低于标准限度，说明各个生产厂家的生产环境相对控制较好。含量测定结果基本均控制在95％～105％之间，但部分生产企业的产品批与批之间含量控制比较稳定，如安徽联谊和西南药业，部分企业的产品批与批之间含量值相对波动较大。 探索性研究的方法考察与检测结果 由于硫酸妥布霉素注射液现行标准未对有关物质进行控制，故我们首先从考察制剂中的杂质情况进行探索性研究。鉴于USP31版上对妥布霉素原料、BP2008版上对妥布霉素注射液以及国内两个妥布霉素滴眼液的注册标准均采用了TLC 的方法进行了有关物质控制，四个标准方法基本一致，故我们首先采用了TLC的方法进行了有关物质的探索性考察。 TLC有关物质检测方法研究与考察情况 采用USP31上收载的方法对样品进行了有关物质考察，结果所有样品均未检出杂质斑点。为考察该方法的可行性，我所又进行了一系列方法学验证，如最低检测限考察、强破坏降解物检测以及与可能存在的已知杂质及同系物的分离度考察，结果显示本方法最低检出限可达到0.5％，但该方法不能让妥布霉素与已知杂质卡那霉素B和新霉胺分离，也不能与同系物卡那霉素和新霉素分离，同时也未能检出热破坏、氧化破坏和光破坏后的任何杂质，结合后面采用的蒸发光－HPLC检测方法考察结果，我所认为，该TLC方法不能对妥布霉素中的有关物质进行有效控制。 4.2 蒸发光散射检测－HPLC检测有关物质方法研究与考察情况 由于妥布霉素属氨基糖苷类抗生素，其在紫外光谱上只在190nm~210nm波段区域有末端吸收，经查阅相关文献资料以及参考天津所2010年版药典草案，进行了杂质定位及辅料干扰考察、对照溶液的选择、线性考察、检出限考察、不同型号色谱柱妥布霉素与卡那霉素B分离度考察等方法学考察，制定了蒸发光散射－HPLC检测方法进行有关物质考察的方法，该方法对妥布霉素与已知杂质和辅料的分离情况见图1： 图1、妥布霉素相关物质定位 BP2008版对于原料的有关物质检查采用HPLC－脉冲电流检测器的方法进行控制，限度为单个杂质不得过1.0％，大于0.5%小于1.0%的杂质不得多于1个，总杂质不得过1.