有机氟化合物的合成解读.ppt

有机氟化合物的合成  The End 黄原酸酯也能被取代生成氟化物46。 反应示例 亲电性的氟代试剂对芳环，羰基化合物，烯醇醚，烯醇酯，烯胺，一些金属有机化合物等底物发生亲电取代，生成氟化合物，是非常重要的合成氟化合物的方法。这些亲电氟代试剂主要包括如下几类：(1). F2, XeF2, (2). 含O-F键类试包括CF3OF，CH3COOF，CsSO4F(3). 含N-F键类试剂 这是最为庞大的一类亲电氟代试剂，大部分已经商业化。由于使用方便，对这一类试剂的研究也很多，其 在合成中的应用较为广泛。其中包括著名的Selectfluor (F-TEDA-BF4)。(4). 含X-F键类试剂：包括FClO3, Tos-IF2 5．亲电氟代 用硫酸或甲酸作溶剂，用氮气稀释的F2能直接对苯环发生亲电取代，生成氟代苯，不过由于用到F2，其操作不方便。 5.1 芳环的亲电氟代 前面列出的大多数试剂，都能对活化的芳环发生亲电取代，得到相应的氟化合物。如下所示，但反应的选择性不是很好，产物主要是邻对位取代的混合物： 反应示例： 羰基化合物在碱性条件下烯醇化，或转化为烯醇醚，酯，烯胺，然后在亲电氟代试剂的作用下，能制备相应的α-氟代羰基化合物，这是比较方便，也用的比较多的一种方法，特别在甾体化合物的合成中用的比较多。所用的氟代试剂包括CF3OF，CH3COOF，CsSO4F，XeF2，Tos-IF2以及以Selectfluor为主的大部分含N--F键的化合物等。 5.2 通过烯醇，烯醇醚，烯醇酯及烯胺合成α-氟代羰基化合物 β－二羰基化合物直接氟代，往往得到一氟代和二氟代的混合物，如果延长时间，生成的主产物是更稳定的二氟代产物，如果分步氟代，则能缩短时间，提高效率。 如果想要得到单氟代的产物，Tos-IF2是一个很好的选择。反应选择性很高， 没有二氟代的产物生成65。 反应示例： 格式试剂，有机汞化合物，有机锡化合物等底物在一些亲电氟代试剂作用下， 能转化为氟化合物67。 5.3 有机金属化合物的氟代 其中格式试剂的应用最多，也容易操作，缺点就是产率比较低。 反应示例： 化合物31－34作为氟代试剂，在碱性条件下作用于羰基化合物，由于立体位阻的影响，往往能得到立体选择性的α-氟代羰基化合物，但其ee%不是太高74。 5.4 不对称亲电氟代 如果底物是手性的，也能得到高选择性的对映异构体75。 反应示例： 由于三氟甲基的强电负性，高稳定性和良好的脂溶性，三氟甲基的引入，往往使化合物的性质，特别是其生理活性发生显著的改变，其在新药开发中越来越被关注。所以如何将三氟甲基引入目标分子，成为氟化学中的一个重要的课题。经过多年的研究，已经发展了许多引入三氟甲基的方法，如我们前面提到的用SF4将羧基转化为三氟甲基，按照反应机理，三氟甲基的引入主要分为三大类：自由基三氟甲基化，亲核三氟甲基化和亲电三氟甲基化76。 6．三氟甲基的引入 三氟甲基自由基能通过多种途径得到，由于其亲电性强，所以能与富电子的苯环发生亲电加成反应。 6.1 自由基三氟甲基化 但这种方法产率低，选择性差，而且反应难于控制，所以在有机合成中的应 用受到限制。 1990年Umemoto报道了化合物1和2的合成及应用，这是第一种亲电性的三氟甲 基化试剂77。随后Umemoto报道了化合物3和4的合成及应用78。 这几个化合物是稳定的晶体，具有良好的稳定性。苯并环是很好的离去基团在取代过程中容易离去，有利反应进行。反应易于处理，特别是化合物4，反应生成后的磺酸是水溶性的，极易除去。这种三氟甲基化并不是通过CF3＋进行，也不是SN2取代，可能是通过SET机理产生三氟甲基自由基，然后对碳负离子的亲电加成。 6.2 亲电三氟甲基化 这种方法通用型强，通过这种方法，可以在多种亲核性化合物（anions of b-diketones, b--keto esters and malonates, acetylide ions, silyl enol ethers, enamines, activated aromatics, heteroaromatics, alkane- and arenethiolate anions, halide anions, and various enolate anions）上引入三氟甲基。但这几个试剂制备困难，价格较高，限制了其应用。 反应示例： 在化合物中引入三氟甲基的另一类方法就是通过CF3-的亲核反应实现，主要包括两大类：基于CuCF3对卤代苯的亲核取代和TMSCF3对羰基化合物的亲核取代。最早发现的方法是基于CuCF3作为CF3- 源对卤代苯（通常为溴代苯或碘代苯，后者活性更高）的亲核取代，从而合成三氟